磁共振定量技术评估肝脏铁过载的研究进展

王 燕，靳向飞，黎 斌，陈武标

1广东医科大学医学技术学院，广东 东莞 523000；2广东医科大学附属医院放射科，广东湛江 524000

铁过载是一种全身性疾病，其特征是以高水平铁蛋白和含铁血黄素的形式积累在实质器官中。肝脏是主要的铁储存器官，也是第一个出现铁过载表现的器官［1-2］。准确评估肝铁浓度（LIC）对铁过载疾病的诊断和分级至关重要，而且对铁螯合治疗和铁过载的监测也同样重要。肝活检是检测LIC的金标准，但这是一种有创性操作［3-5］，并且肝实质内的铁分布通常不均匀，极易出现相对大的采样误差［6］。MRI技术是一种广泛使用的无创性检查方法，对铁的异常沉积高度敏感［7］。近年来，各类磁共振定量技术对LIC的评估经历了一个不断改进、发展的过程，并且在铁过载临床诊断与监测中，展现出较好的临床应用价值。本文将结合以往研究，综述磁共振定量技术在肝脏铁过载中的研究进展。

1 肝脏铁过载的概述

肝细胞是人体内仅次于红细胞的第二大铁储存场所，主要以铁蛋白的形式储存铁［8］。当铁蛋白的铁结合能力被超过时，过量的铁（即不能作为铁蛋白储存于肝细胞中或与转铁蛋白结合的铁）会与低分子量化合物结合形成有毒的非转铁蛋白结合铁。非转铁蛋白结合铁很容易被某些细胞吸收，尤其是肝细胞［9］。这种类型的过量不稳定铁会在肝脏中导致活性氧累积，对肝细胞的细胞膜和细胞核造成毒性影响［10-11］，进而导致肝损伤。

过量的肝铁在许多疾病中都很常见，包括遗传性疾病引起的原发性铁超载（如遗传性血色素沉着症）和外源性铁引起的继发性铁超载（如输血性含铁血黄素沉着症）。铁中毒的临床表现取决于铁过载的原因和严重程度。在前者中，铁的显著积累会导致直接肝损伤，并缓慢发展为小结节性肝硬化和肝细胞癌，在后者中，中低级别的过量铁足以恶化和加速潜在肝脏疾病的进程［12］。因此，早期检测肝脏铁过载及量化LIC对临床诊断和治疗监测的意义重大。

2 检测肝脏铁过载的磁共振定量技术

过去20年，MRI技术的发展使非侵入性的肝铁定量评估成为可能，因其无创、可靠、准确性高和可重复性好的特点，成为了近年来研究的重点和热点。目前，用于检测肝脏铁过载的MRI方法主要有：信号强度比法（SIR）、T2/R2弛豫法、磁共振波谱（MRS）成像、T2*/R2*弛豫法、超短回波时间（UTE）成像技术及定量磁化率成像（QSM）。

2.1 SIR

SIR是最早用于检测LIC的磁共振半定量方法，它是肝脏和不累积铁的参考组织（通常为竖脊肌）信号强度之间的比值［13］。正常肝实质（即不含铁过载）的信号强度应该高于竖脊肌，因此，肝脏相对于竖脊肌信号降低即表明铁过载。SIR技术由Gandon等［14］提出，即使用5个屏气单回波梯度回波序列（GRE），保持重复时间（TR 120 ms）不变，但使用不同的翻转角度（20°或90°）来改变T1 加权，使用不同的同相回波时间（TEs 4～21 ms）来改变T2加权。肝脏和肌肉信号强度分别在肝右叶的3个ROI和左右椎旁肌的2个ROI上测量。因此，这5个序列得到的5幅图像中的每一幅都会产生不同的肝脏/肌肉信号强度比；然后将这5个值结合起来，使用专门的算法提供LIC估计。

SIR的优势在于方法简单，成本低廉，不需要复杂的后处理过程，在不同场强的MR设备中均可用。然而此技术对于严重铁过载的评估并不准确，并且往往高估轻度和中度肝脏铁过载。此外，肝脏与肌肉的比值取决于采集参数，需要标准化扫描参数［15］。

2.2 T2/R2弛豫法

T2代表自旋-自旋相互作用引起的横向磁化强度固有衰减的时间，R2代表弛豫率（以s-1为单位），是T2的倒数。T2随着肝铁浓度的增加而缩短，R2反之。R2弛豫定量LIC的方法已被验证［16］，即基于单次激发自旋回波序列采集回波信号，再通过回波信号幅度的双指数衰减方程获得R2值，在市面上以“FerriScan®”的形式商用化，并通过美国食品药品监督管理局的认证，被批准用于1.5 T磁共振机器。有学者在对233例β-地中海贫血铁过载患者采用FerriScan的多中心临床研究中发现，虽然R2与活检LIC具有一致性，但R2校准曲线独立于扫描仪类型、患者年龄、肝纤维化阶段、坏死性炎症分级和去铁罗素螯合疗法的使用，证实了FerriScan-R2在监测铁过载方面的临床实用性［17］。也有研究表明其内部分析方法与FerriScan®定量LIC是可重复的，并且显示出极好的一致性（r=0.87），也再一次证明基于R2弛豫的磁共振成像用于LIC估计是一种稳健可靠的方法［18］。

T2/R2弛豫法可以在自由呼吸的条件下采集图像，但由于需要较长的采集时间（约20 min），容易受呼吸运动伪影干扰。此外，使用FerriScan®数据分析需要高额收费，且报告一般要等待两天才能拿到。因此，这增加了成本，也限制了这项技术的广泛使用。

2.3 MRS

MRS能够将水共振与其他混杂质子共振（如脂质）分离，因而可通过测定肝脏中水的横向弛豫时间T2来评估不同程度的肝脏铁沉积。有学者使用的高速T2校正多声波单体素波谱（HISTO），可在一次15 s内的屏气中采集5个回波，并允许同时测量R2水和R2脂，研究结果表明HISTO测得的R2水值与活检LIC之间显示出良好的相关性（r=0.715），R2脂值与活检组织学证实的脂肪变性等级之间呈正相关［19］。有学者提出了HISTO的一种变体（即HISTOV），其采集了8个回波，覆盖短和长TE，研究结果显示，HISTOV-R2水和FerriScan-R2之间有很强的相关性（R2=0.889），总体准确度很高［20］。最近，有研究表明，从MRS序列获得的R2水值在检测肝脏铁过载方面具有相对良好的诊断性能和可重复性，并且与共存的脂质无关［21-22］。

MRS定量评估LIC的方法具有一定的前景，有希望在不同场强设备中同时进行铁和脂肪定量。但由于肝脏铁沉积具有异质性，波谱体素大小有限，在肝脏中体素设置位置所测得的R2值不一定能代表整个肝脏，并且这种方法不能提供解剖信息，因此，其临床应用价值需进一步验证。

2.4 T2*/R2*弛豫法

R2*是组织信号的自由衰减率，由不可逆的横向弛豫率R2和可逆的R2’组成，即R2*=R2+R2’，R2*是自由衰减横向弛豫时间T2*的倒数。R2*弛豫法通常是基于2D或3D的多回波扰相位梯度回波序列，根据梯度回波信号的指数衰减测量R2*值。由于R2*受R2和R2’的影响，R2*信号衰减要快于R2，因此，在评估重度铁过载时，MR扫描序列的第一个回波时间TE1应越小越好（＜1 ms），这决定了R2*的最大值(或T2*的最小值)，即LIC最大值，而最后一个回波时间需要控制在10～15 ms，以保证回波间隔时间和回波数目能拟合出完整的信号衰减曲线［15］。

有研究证明R2*与穿刺活检LIC呈较强的线性相关，并可用以下校准公式描述肝脏铁含量与R2*之间的关系：[Fe]=0.202+0.0254R2*［23］。一项对R2*弛豫法和SIR法进行的比较研究中发现，两种方法与定量组织学测得的LIC高度相关，但R2*弛豫法相关性更高［24］。同时，多项研究发现R2*和FerriScan-R2评估LIC之间具有良好的相关性，其中有研究提示R2*值可以指导铁过载患者的临床决策［25-29］。这都说明R2*弛豫是无创定量和监测LIC的另一种可靠技术。有学者在1.5 T和3.0 T MR上分别对体模和患者进行多场强的重复性研究，成功验证R2*是可作为LIC的准确且可重复的生物标记物；但因为对信号衰减的影响与磁场场强成正比，故在LIC非常高的情况下，R2*测定存在一定的误差，主要是在3.0T MR中［2,7］。目前，MR供应商已开发出基于化学位移编码的多回波3D GRE技术，可一次屏气扫描覆盖整个肝脏，并重建出多组图像，包括水相、脂肪相、同相位、反相位、质子脂肪分数图、T2*图和R2*图，它们与2D GRE技术具有极好的相关性［30-33］。

R2*弛豫法准确性高、费用低、扫描速度快（＜20 s），可以在一次屏气中同时量化肝脏铁过载和脂肪变性，在1.5 T和3.0 T MR上均可实施。但扫描方式、后处理算法和铁过载程度分级尚未标准化。

2.5 UTE

UTE技术可实现最小的TEs为8～100 μs，比传统序列的TEs短约100倍［34］，能够获取快速衰减的信号，尤其是在超高场MR（3.0 T及以上）。多回波GRE成像技术在1.5 T和3.0 T MR上定量的LIC阈值分别为30 mg/g和15 mg/g［1］，而有研究表明3T-UTE技术估计LIC的阈值最高可达50 mg/g［35］，超过1.5 T-GRE限值，这显著提高了LIC可测量的动态范围。最近的一项动物实验结果显示，UTE技术在3.0 T MR上可用于量化大鼠模型中不同程度的肝脏铁过载，所测得的R2*值与组织学定量LIC高度正相关（r=0.897），并且可以得到二者之间的线性回归方程［36］。有实验证明，UTE技术可用于评估和量化MR 中超快信号衰减组织中的铁纳米颗粒分布［37］。此外，有学者开发了一种多回波3D UTE序列对儿童患者进行研究，证明该序列可在自由呼吸下量化LIC，具有与屏气下多回波3D GRE技术相当的R2*值和图像质量，显示出了更高的采样效率和更高的运动鲁棒性［38］。

UTE技术用于量化肝脏铁过载是可行的，并且在量化严重铁过载时具有优势，同时也可能对水脂分离技术以及腹部QSM有协同作用，但其对高场强设备硬件要求较高，目前在肝脏铁过载研究中的应用有限。随着设备更新和技术改进，将会有更多的研究来验证和完善UTE技术的应用。

2.6 QSM

QSM是一项新兴的利用磁化率评价体内铁沉积的技术，磁化率反映顺磁性物质浓度的组织内在固有特性，与肝脏铁含量呈线性关系，不受纤维化等细胞结构变化的影响［39-40］。多回波3D GRE序列的幅度数据用于生成R2*，而相位数据经相位解缠绕、背景场去除和偶极子反演后可从B0场中重建出QSM，而后可将脂肪作为磁敏感性参考来计算肝脏磁化率值，从而计算LIC［41-42］。有学者以超导量子干涉仪检出的肝脏磁化率值为标准，发现QMS磁化率值与R2*值及超导量子干涉仪磁化率值相关性很强（R2均为0.88），证明了QSM评估肝铁过载的可行性［43］。QSM在肝脏中的应用面临着脂肪组织引起的化学变化的挑战，这种化学位移会影响复值MRI信号，尤其是相位信号［41］。但另有研究使用QSM结合水脂分离技术对肝脏铁过载患者进行扫描，结果显示QSM磁化率值和R2*值在所有LIC阈值下的AUC没有差异，与FerriScan-R2值之间有强相关性（rs=0.918），FF与MRS-R2脂之间也密切相关（R2=0.910）［44］。这说明QSM结合水脂分离技术对肝脏铁超载的量化和分级有潜在价值，尤其是在合并脂肪变性的情况下。研究表明，铁的微观空间分布会导致不同的弛豫参数从而影响R2和R2*对铁的定量，但基于QSM的磁化率测量能够量化铁浓度，并且对铁的微观空间分布不受敏感，这可能对临床研究应用中铁过载的准确评估以及铁基造影剂的成像具有重要意义［45］。

QSM可能是目前检测铁沉积最直接、最敏感的磁共振成像技术，通常在一次屏气中进行数据采集，不受场强和成像参数的影响。然而，QSM对极高LIC不敏感，但可能可以结合UTE序列进行解决。此外，QSM值与肝脏铁含量之间的关系尚未明确，因此，需要对其准确性和重复性进行进一步研究，以将其确立为未来有价值的肝铁定量技术［1,41］。

3 总结

综上所述，SIR操作简单，但取决于采集参数；T2/R2弛豫法已通过认证，但采集时间长，易出现呼吸伪影，且只适用于1.5 T机器；MRS可在不同场强设备中同时进行铁和脂肪定量，但不能提供解剖信息；T2*/R2*弛豫法是目前应用较多的方法，其采集时间快，在1.5 T和3.0 T机器中均可使用，但需要额外的后处理软件；UTE技术检测铁沉积的动态范围大，QSM对铁的灵敏度最高，但二者仍处于研究阶段，与肝脏铁含量的相关性尚未确定。

因此，MRI技术可作为量化肝脏铁沉积的非侵入性成像生物标记物并有望成为评估肝脏铁过载的分布、检测、分级和监测治疗疗效的首选方法。随着磁共振成像技术的不断发展，多参数定量方案将可能同时评估肝脏铁过载以及共存的脂肪和纤维化。