母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤合并慢性粒-单核细胞白血病1例

王亚萍 张学亚

福建医科大学附属第二医院血液科，泉州 362000

母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm，BPDCN）是一种罕见的侵袭性造血组织肿瘤。1994 年 Adachi 等［1］对其进行首次报道，因其细胞来源一直存在争议，曾被命名为原始自然杀伤白血病/淋巴瘤、无颗粒性CD4+/CD56+血液肿瘤、无颗粒性CD4+NK细胞白血病等［2］。2008年世界卫生组织（WHO）淋巴造血系统肿瘤分类将其命名为BPDCN［3］。慢性粒-单核细胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）是一种克隆性造血系统恶性肿瘤，以持续外周血单核细胞＞1×109/L 且单核细胞占白细胞分类＞10%为特征［4］。BPDCN 合并CMML临床罕见。我们报道1例以皮肤结节为主要表现的皮肤BPDCN 合并骨髓CMML 病例，分析其临床特点并进行相关文献复习。

临床资料

患者，男，48 岁，因“发现皮肤结节3 月余，白细胞增高3 d”于 2020 年 5 月 8 日住院。2020 年 2 月无明显诱因出现脸部散在皮肤暗紫色丘疹，压之不褪色，直径约5 mm 左右，皮疹范围渐扩散到躯干部、四肢，直径范围5 mm～1 cm。2020 年4 月出现皮下结节，始从脸部渐发展至躯干、四肢，触之有轻压痛，可轻微移动，质韧。2020 年5 月6 日就诊于外院，查血常规：白细胞计数24.07×109/L，中性粒细胞%41.1%，血红蛋白114 g/L，血小板计数140×109/L。查体：全身皮肤散在暗红色丘疹，压之不褪色，全身散在皮下结节，直径范围从5 mm～3 cm 不等，触之有轻压痛，可轻微移动，质韧。2020 年5 月9 日辅助检查血常规：白细胞计数22.78×109/L，中性粒细胞细胞% 30.7%，单核细胞% 50.7%，血红蛋白113 g/L，血小板计数109×109/L，手工分类：杆状1%、分叶38%、淋巴23%、单核36%、嗜酸2%。骨髓细胞学：增生明显活跃-极度活跃，幼稚单核细胞19%，单核细胞33.5%，考虑为CMML- Ⅱ或急性单核细胞白血病（AML-M5b）可能骨髓象（图1）。骨髓流式：在CD45/SSC 点图上设门分析，单核区域细胞约占有核细胞的38%，主要表达人类白细胞抗原（HLA）-DR、CD4、CD11b、CD13、CD14、CD15、CD33、CD38、CD56、CD58、CD64、CD123。据免疫表型分析，其中约13%为CD64bri+CD14+成熟单核细胞，约23%为CD64bri+CD14-较幼稚单核细胞，淋系增殖明显受抑，提示：异常单核细胞增殖。骨髓病理：（右髂后上棘骨髓）苏木精-伊红（HE）染色及过碘酸雪夫（PAS）染色示送检骨髓增生较活跃（约70%），间质出血明显。单核样细胞增多，胞浆中等量，胞核椭圆形或不规则。粒红比例增大，均以中幼及以下阶段细胞为主。巨核细胞不少，部分细胞分叶增多，可见单圆核及多圆核巨核细胞。网状纤维染色（MF-1 级）。免疫组化：CD68（+），CD163（少量+），lys（+），CD56（部分+），CD4（+），CD123（-），TdT（-），CD20（-），CD3（-），CD235α（红系+），CD42b（巨核系+），MPO（粒系+），CD138（-），CD117（极少量+），CD34（个别+）。结论：倾向CMML，不能除外BPDCN（图2）。皮肤活检病理（右大腿肿物、左前臂肿物）：送检组织中可见片状肿瘤细胞增生，细胞大小较一致，可见核沟及小核仁，结合免疫组化首先考虑BPDCN。免疫组化：瘤细胞：MPO（-），CD4（+），CD56（+），CD123（-），CD3（-），CD5（-），TIA-1（-），Perforin（-），GrB（-），CD43（+），CD20（-），CD79α（-），CD10（-），CD21（-），CD30（-），ALK（-），S100（-），CD68（+），Ki67（约70%+）。原位杂交：EBER（-）。皮肤肿物二代基因测序示DNMT3A 基因检测到错义突变：c.2645G＞A（P.Arg882His）；NPM1 基因检测到移码突变：c.860_863dup.（p.Trp288CysfsTer12）；ASXL1 基因检测到插入突变：c.1934dup.（p.Gly646TrpfsTer 12）。骨髓二代基因测序示DNMT3A基因检测到错义突变：c.2645G＞A（P.Arg882His）（杂合，突变频率38.6%）；NPM1基因检测到移码突变：c.860_863dup（p.Trp288CysfsTer12）（杂合，突变频率33.5%）；TET2 基因检测到错义突变：c.3781C＞T（p.Arg1261Cys）（低频杂合，突变频率 8.5%，测序深度6195X）。诊断为BPDCN 合并CMML，患者自动出院后6 个月失访。

图1 骨髓细胞学考虑慢性粒-单核细胞白血病-Ⅱ或急性单核细胞白血病可能（瑞氏-吉姆萨染色 ×1 000）

图2 骨髓病理倾向慢性粒-单核细胞白血病，不能除外母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（苏木精-伊红染色 ×400）

讨 论

BPDCN 是一种罕见的侵袭性造血组织肿瘤，患者常因皮肤、淋巴结、骨髓及血液等不同部位受累而就诊于皮肤科、血液科或肿瘤科，初诊较困难。BPDCN 临床表现多为皮肤受损，肿瘤易累及骨髓，甚至以白血病起病或发展为髓系肿瘤［5-7］。临床上BPDCN 确诊依靠组织病理及免疫组化检查。Laribi 等［8］回顾性分析了 398 例 BPDCN 患者，96%（391/398）表达CD4+CD56+CD123+，提出BPDCN 免疫组化的诊断依据包括 3 个方面：（1）CD4 和/或 CD56 阳性；（2）CD123、TCL1、CD2AP、BDCA-2/CD303 中一种或多种 pDC标志阳性；（3）排除淋系、髓系肿瘤。但仍有1%患者CD123-。Kolerova 等［9］报道了 1 例累及皮肤、骨髓、中枢神经系统的BPDCN 患者，皮肤活检病理示CD4+CD56+，脑脊液中也找到同样的细胞，最终诊断BPDCN。Zaki 等［10］报道了1例累及头皮的男性患者，皮肤活检提示CD4+CD56+，因条件限制无法检测CD123，根据细胞形态及免疫组化结果，排除其他髓系及淋系肿瘤后诊断BPDCN。因此，目前BPDCN 仍缺乏完善的诊断标准。我们收治的该患者皮肤活检示CD4+CD56+CD123-，不表达髓系及淋巴系统肿瘤，结合形态学表现，考虑该患者皮肤病灶为BPCDN。患者血常规提示白细胞计数22.78×109/L，单核细胞占36%，骨穿可见19%幼稚单核细胞，二代测序结果提示DNMT3A、NPM1、TET2 突变阳性，符合 2016 年版 WHO 的 CMML 诊断标准。该患者最终诊断为皮肤BPDCN合并骨髓CMML。

BPDCN合并CMML的病例鲜有报道。目前对于BPDCN和CMML两者之间的关系尚不清楚。有文献报道BPDCN可继发于CMML，也有文献报道CMML继发于BPDCN［11-13］。为此，我们对骨髓标本和皮肤肿物标本进行了预后基因的检测，结果提示两者共同存在DNMT3A 和NPM1 基因突变，且突变位点一致，提示BPDCN 和CMML 可能起源于同一群干祖细胞。这是首次发现BPDCN合并CMML患者存在一致的DNMT3A和NPM1基因位点突变的病例报道，这可能有助于进一步明确BPDCN 和CMML 的关系。另外，皮肤肿物标本还检测到ASXL1 基因突变，突变位点与文献报道一致［5］，提示BPDCN由多种致病基因共同作用。

BPDCN 预后极差，中位生存期时间仅 12～16 个月［6］。目前对于BPDCN 的治疗尚无统一方案，较常使用的方案包括CHOP 类方案、急性髓系白血病（AML）/急性淋巴细胞白血病（ALL）常规化疗方案、去甲基化药物联合BCL-2 抑制剂等［14］。CD123 靶向药物 Tagraxofusp 是一种重组免疫毒素，2018 年12 月被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于儿童及成人BPDCN。一项开放的多队列研究纳入47 例未经治疗或复发的BPDCN，对于未接受过治疗的BPDCN 患者CD123 的客观缓解率（ORR）达90%［15］。但是，该患者最终由于经济困难拒绝治疗自动出院，出院4 个月随访时自诉口服中药，鼻塞感好转，出院6个月后失访。