体外高频热疗联合化疗在早中期乳腺癌术后化疗中的应用价值研究

乳腺癌是一种以乳头溢液、皮肤改变，乳头与乳晕异常等为特征的乳腺腺体上皮组织的恶性肿瘤。近年来，该病发病率高，并有逐年增加的趋势，尤其是妇女中，已经成为危害女性健康的主要原因。乳房并非人体最主要的器官，因此乳腺癌并不致命，但由于肿瘤之间的联系比较松散，会随着血液和淋巴液的流动而转移到全身各处，最常见的就是肺部、骨骼、软组织，一旦发生病变，就会导致生命危险[1]。手术治疗是根治本病的最基本方法，术后化疗又成为乳腺癌患者必须接受的现实，以此使患者获得较长的生存期。有研究表明如果仅通过局部治疗，而不采用全身辅助化疗，由于潜在的微小转移，10%-30%的淋巴结阴性乳腺癌患者及35%-90%淋巴结阳性乳腺癌患者最终将复发[2]。因此早期乳腺癌的局部治疗加全身综合治疗已经成为治疗的共识。高频热疗采用物理方式，直接作用于病灶部位，对人体伤害较少，且在治疗过程中能够减少痛苦，有利于患者的治疗进程。而且，化疗联合深部热疗治疗乳腺癌疾病，对患者的免疫功能、生活质量等均有良好改善效果，且疗效更理想。本文探究体外高频热疗联合化疗在早中期乳腺癌术后化疗中的应用价值，以为乳腺癌的临床诊疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年4月-2021年1月连续纳入早中期乳腺癌术后患者80例，早中期乳腺癌切除术后患者按1∶1比例随机分为两组。其中单纯化疗组40例，年龄32-54岁，平均年龄（49.5±4.5）岁，卡氏（KPS）功能状态评分76-85分，平均卡氏（80.5±4.5）分，TNM分期系统均为Ⅰ-Ⅲ期，雌激素受体（ER）分为阳性和阴性，40例中呈阳性患者30例，阴性患者10例，以及人类表皮生长因子受体-2（HER2）同样分为阳性和阴性，其中阳性32例，阴性8例。其中化疗联合热疗组40例，年龄30-56岁，平均年龄（51.0±5.0）岁，卡氏（KPS）功能状态评分75-85分，平均卡氏（80.0±5.0）分，TNM分期系统均为Ⅰ-Ⅲ期，雌激素受体（ER）分为阳性和阴性，40例中呈阳性患者32例，阴性患者8例，以及人类表皮生长因子受体-2（HER2）同样分为阳性和阴性，其中阳性35例，阴性5例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者及其家属均知晓本次研究并签字。本研究获得医院伦理委员会许可。

纳入标准：年龄≥18周岁，患者一般状况评分（Karnofsky评分法）：KPS≥60分；病理类型：浸润型导管癌，TNM分期为Ⅰ期（合并存在复发高危因素）、Ⅱ期、Ⅲ期；治疗前影像学复查均未见肿瘤复发与转移；患者乳腺癌肿瘤HER2基因扩增阳性常规加用赫赛汀分子靶向治疗，ER、PR阳性本治疗结束后常规行内分泌治疗；术前肿瘤较大、淋巴结阳性需放疗的患者本治疗结束后常规行放疗。

排除标准：患者一般状况评分：KPS＜60分，有严重心脑血管、血液疾病，肝肾功能严重受损，严重胃肠道疾病等不能耐受化疗患者；有严重出血性疾病，体内植入支架及放置金属假肢、年龄＞85周岁等禁忌行热疗患者。

1.2 方法

1.2.1 单纯化疗组 患者接受AC→T方案化疗8周期（前四周期使用AC方案：注射用盐酸多柔比星（规格：10mg/瓶），60mg/m2静滴，第1天，注射用环磷酰胺（规格：0.2克/瓶），0.6g/m2静滴，第1天，每21天一周期；后四周期间使用T方案：紫杉醇注射液（规格：5ml:30mg/支），175mg/m2静滴，第1天，每21天一周期）。

1.2.2 化疗联合热疗组 患者接受AC→T方案化疗8周期（同单纯化疗组）+乳腺癌切除局部胸壁体外高频热疗（珠海和佳医疗设备有限公司生产的HG-2000Ⅲ体外高频热疗机，自第一周期化疗开始应用，60分钟/次，隔两天一次，10次/疗程，共3个疗程。每个疗程之间间隔14天，热疗温度设定为43℃）。

1.3 观察指标 ①无病生存期（DFS，disease-free survivsl）的计算是以原发乳腺肿瘤手术时间为起始时间，以有临床证据证实的局部复发、远处转移、第二原发肿瘤的诊断时间或死亡时间为终点时间。②应用流式细胞仪（赛默飞Attune NxT流式细胞仪）观察免疫指标CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+以及NK细胞的变化。③统计治疗期间的并发症，主要包括化疗不良反应如心脏毒性、恶心、呕吐、骨髓抑制和热疗并发症如烫伤、皮下脂肪硬结等[3-5]。

1.4 统计分析 计量资料使用Kolmogorov-Smirnov法检验其正态性，服从正态分布的数据以平均值±标准差表示，组间差异比较采用独立样本t检验。对于非正态数据以中位数（四分位数）表示，组间差异比较采用非参数检验（Mann-Whitney U检验）。计数资料采用频数（%）表示，组间差异比较采用卡方检验或Fisher精确检验。Kaplan-meier评估化疗、化疗联合体外高频热疗与化疗不良反应的关系。针对出院后随访患者无病生存率和死亡率与住院期间体外高频热疗之间的关系分析，拟使用Cox风险比例回归模型，结果以风险比（Hazard Ratio HR）和95%置信区间（Confidence interval CL）的形式呈现。P＜0.05表示差异存在统计学意义。本研究中所有的统计学方法应用SPSS20.0软件完成。

2 结果

2.1 两组患者无病生存率对比 化疗联合热疗组患者1年无病生存率较单纯化疗组，组间比较，无显著性差异（P＞0.05）。如表1所示。

表1 不同分子分型乳腺癌患者DFS比较[n(%)]

2.2 两组患者治疗前后免疫学指标水平比较 化疗联合热疗组患者治疗后免疫学指标水平显著优于单纯化疗组，差异有显著性（P＜0.05），如表2所示。

表2 两组患者治疗前后免疫学指标水平比较(±s)

表2 两组患者治疗前后免疫学指标水平比较(±s)

组别 n 时间 CD3＋ CD4＋ CD8＋ CD4＋/CD8＋ NK细胞单纯化疗组 40治疗前 59.44±0.76 33.12±0.83 28.53±0.93 1.25±0.04 11.22±0.33治疗后 62.22±0.87 34.53±0.75 26.85±0.34 1.36±0.05 12.55±0.22 t(组内比较) 5.263 4.825 3.289 6.802 5.720 P(组内比较) 0.002 0.005 0.012 0.001 0.001化疗联合热疗组 40治疗前 59.53±0.72 33.03±0.86 28.23±0.77 1.26±0.03 11.12±0.31治疗后 66.06±0.75 39.72±0.82 25.53±0.21 1.51±0.02 13.74±0.26 t(组内比较) 7.592 12.859 10.728 15.885 9.625 P(组内比较) 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 t(术后组间比较) 21.143 29.538 20.891 17.617 22.098 P(术后组间比较) 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 两组患者术后化疗及热疗并发症发生情况比较 化疗联合热疗组术后化疗及热疗并发症情况与单纯化疗组相比无显著性差异（P＞0.05），如表3所示。

表3 两组患者术后化疗及热疗并发症发生情况比较[n(%)]

3 讨论

乳腺癌是一种非常常见的疾病，它对女性的健康和生命构成了极大的威胁。随着近些年医学的发展，乳腺癌的治疗目前已取得较好效果。但乳腺癌的早期表现并不明显，而且很难被发现，通常需要进行身体检查。如果病人有明显的临床表现，那就是肿瘤发展到了一定的阶段，很难治愈。目前，治疗乳腺癌的主要方法有：化学疗法、放疗和手术，手术是治疗乳腺癌的最有效的方法，但如果肿瘤细胞已经发生了多处转移，手术治疗就不适用了[6]。化疗药物对肿瘤有很好的杀伤作用，比如紫杉醇可以通过与游离的微管蛋白结合，从而抑制癌细胞的生长、分化，从而阻止癌细胞的进一步蔓延。但单纯应用化学疗法治疗乳腺癌的疗效并不非常理想。热疗具有无创、无痛、疗效显著、不良反应少等优点，其治疗机理主要是通过对肿瘤的局部进行加热，从而达到对癌细胞的直接或间接的伤害，从而提高人体对癌细胞的抗性。此外，热疗也是一种“增敏剂”，它可以提高肿瘤对化学药物的敏感度，提高化学治疗的疗效。在治疗的时候，皮肤表面的温度比较高，会出现烫伤、皮下脂肪硬结等不良反应。但是上述副作用都可以通过对症治疗来减轻，并不会影响到治疗的效果。现有研究显示，化疗加热疗对晚期肿瘤病人治疗效果显著，二者相互促进、协同增效[7-8]。

从上述表1中可以看出，化疗联合热疗组患者1年无病生存率较单纯化疗组，无显著性差异（P＞0.05）。在表2中，化疗联合热疗组与单纯化疗组的免疫指标都比治疗前好，而在两组的指标上，化疗联合热疗组的免疫指标显著优于单纯化疗组。在表3中，笔者观察和记录了术后化疗及热疗的并发症发生情况，化疗联合热疗组并发症发生情况与单纯化疗组相比无显著性差异（P＞0.05）。从试验结果来看，早中期乳腺癌手术后，体外高频热疗法与化疗结合治疗相比单纯化疗，可提高患者免疫状态，治疗并发症无变化，但观察1年暂未看到疗效，可能与观察时间有限有关。

与单纯化疗组相比，高频热疗和化学治疗并无明显的副作用，相反，其降低幅度有明显的延迟。体外高频热疗可深入25cm，对不同时期的肿瘤细胞均有明显的杀灭效应。利用高频振荡电流，以空气为媒介，在人体和电极之间形成一种高频率的电磁场，将其转化成热能，从而引起肿瘤细胞的温度上升，从而引起肿瘤细胞的死亡。本研究结果显示，高温与抗肿瘤药物结合能显著促进肿瘤细胞凋亡，并能显著改善抗肿瘤药物的作用。本研究结果还表明，同样的温度和PH降低，癌细胞的疫苗接种成功率显著降低，表明在低PH条件下，可以显著提高热疗对癌细胞的杀伤效果，41℃-43℃对癌细胞的杀伤效果更显著，因为高热后，肿瘤血液流动会降低，血液交换也会降低，而缺氧会使细胞中的无氧糖酵解增多，使细胞中的乳酸浓度升高，从而加剧了酸性。加热会引起药物代谢动力学的变化，导致肿瘤局部血液流动增加，细胞膜通透性增强，使得肿瘤细胞对化疗药物的吸收增加，使得一些化疗药物，例如铂类、蒽环类化合物对细胞的毒性有明显的促进作用。加热能抑制DNA多聚酶对DNA损伤的修复，并能引起一些蛋白的变性，扭转一些化学药物对多种药物的抗药性，同时也能引起肿瘤细胞的周期性变化，尤其与一些特定的或非特定的细胞周期药物联合使用更明显[9-10]。加热和化学治疗的协同效应也可以通过强化特定的基因，例如Bax、P53、IL、TNF等，以及热化学疗法对热刺激蛋白的聚集有一定的抑制作用。高频热疗的一系列优点，使得它在肿瘤中得到了广泛的应用。高频热疗的优点在于它的治疗原理，传统的化疗方式主要是以药物为主，在发挥作用的同时，还会对身体其他部位造成很大的损伤，使病人承受更大的痛苦。而高频热疗则是通过物理方法，直接作用于病变的部位，对人体的损伤很小，而且在治疗的时候，可以减轻病人的疼痛感，从而促进病人的治疗[11-13]。

综上所述，热疗在肿瘤中的应用价值肯定、疗效确切。笔者观察到在早中期乳腺癌手术后，体外高频热疗法与化疗结合治疗相比单纯化疗，可提高患者免疫状态，治疗并发症无变化，但观察1年暂未看到疗效，可能与乳腺癌本身总体疗效较好及观察时间较短有关，笔者将继续观察两组患者后续2年、5年无病生存率情况，以进一步明确疗效。