安宫牛黄丸对脑部疾病临床疗效的研究进展*

刘 超 综述，苏泰安，杨 慧，吴大章△ 审校

(1.太极集团重庆桐君阁药厂有限公司，重庆 400000；2.江西中医药大学/现代中药制剂教育部重点实验室，江西 南昌330004)

安宫牛黄丸是我国经典急救名方。安宫牛黄丸组方中的君药牛黄和麝香开窍醒神，水牛角凉血解毒，郁金、冰片帮助清心凉血；臣药黄连、黄芩清热燥湿、栀子降压镇静，雄黄祛痰，珍珠、朱砂帮助熄风安神。该方治疗高热症疗效显著，素有“温病三宝”之一的美称，源自清代温病学家吴鞠通的《温病条辨》。安宫牛黄丸的主要有效成分为京尼平苷酸、京尼平苷、盐酸小檗碱、黄芩苷、汉黄芩苷等[1]。现代药理研究表明，安宫牛黄丸具有解热、镇静、抑制脑部疾病、抗病毒、抗惊厥及保肝等药理作用[2-3]。随着现代医学技术及中药研究的发展，本方的临床报道也日益增多。特别在脑部疾病的治疗中，安宫牛黄丸联合常规药物共同治疗脑出血、脑梗死、脓毒症相关性脑病、肝性脑病及病毒性脑病等，疗效显著，表明安宫牛黄丸有着重要的临床治疗作用。现将近5年关于安宫牛黄丸在脑部疾病临床治疗内容进行综述如下。

1 脑出血

高血压脑出血是常见疾病，具有较高的致残率，严重时可致患者死亡。脑出血约占临床常见脑血管疾病的13%，通常为非创伤性的脑内血管破裂，是导致血液在脑内聚集的临床综合征[4]。脑出血患者通常起病突然，一侧肢体毫无征兆地麻木、瘫痪，部分伴有口角歪斜、不受控制流口水、言语不清甚至失语等症状[5]。长期将导致颅内压持续增高，进而使患者抽搐、昏迷、意识完全丧失，最终危及生命[6]。

何均等[7]研究发现，安宫牛黄丸能显著改善颅高血压脑出血后患者临床症状，促进血肿吸收、减轻脑水肿从而促进患者神志恢复及神经功能保护作用。陈荣[8]对脑出血患者使用安宫牛黄丸联合西药治疗后，患者神志逐渐稳定，认知功能得到改善，体内脑钠肽(BNP)水平降低，表明安宫牛黄丸联合西医对症治疗重症脑出血有显著效果。董福柱[9]研究发现，在用西药治疗脑出血急性期脑损伤患者的基础上联合安宫牛黄丸，疗效更佳。吴爽等[10]提出，安宫牛黄丸治疗脑出血机制之一是通过安宫牛黄丸作用于损伤黏膜，降低黏膜通透性的机制，达到改善脑出血后的神经功能障碍。彭国宏等[11]采用安宫牛黄丸联合软通道穿刺引流术，可加快清除术后颅内血肿，降低患者颅内压，达到恢复神经功能的目的。黄志刚等[12]对高血压性脑出血患者给予安宫牛黄丸联合尼莫地平治疗，发现安宫牛黄丸通过对氧化应激、神经介质和激素进行调控，从而改善患者认知功能和神经功能；张旭等[13]在使用该方案治疗时，发现不良反应较低。张轶英[14]研究表明，安宫牛黄丸可安全有效治疗颅脑外伤引发出血症状。PENG-CHENG等[15]通过相同方式，研究发现在常规治疗的基础上，安宫牛黄丸辅助治疗可以提高脑出血和脑梗死治疗效果。此外,安宫牛黄丸也有治疗脑缺血的作用，DONG-SHU等[16]按不同点敷剂量给予慢性脑缺血大鼠大掌(DU14)、气海(RN6)、鸣门(DU4)安宫牛黄贴治疗，持续4周。结果表明，高剂量点敷可减轻慢性脑缺血大鼠大脑皮质及海马CA1区神经元损伤，改善记忆作用。

2 脑梗死

急性脑梗死是脑血管系统的常见病，发病原因多为脑组织缺氧缺血坏死[17]。急性脑梗死多见于中老年人群，近年该病的发病率显著升高。西医常规治疗可改善急性脑梗死患者脑组织血液供应水平，但其不良反应会引起血液再灌注损伤的概率较高，对患者神经和肢体功能的影响较大[18-19]。目前，采用相应的辅助治疗药物来改善不良反应已成为临床研究的探索方向之一，安宫牛黄丸在老年急性脑梗死治疗中的临床上有较丰富的应用。

徐晓玉等[20]研究了安宫牛黄丸联合常规西医治疗对急性脑梗死患者神经功能和凝血功能的影响，结果发现安宫牛黄丸对急性脑梗死患者治疗效果良好，可为老年急性脑梗死的治疗提供新的选择方案。刘志雄等[21]采用安宫牛黄丸治疗急性脑梗死患者的视听和肢体功能。对照组给予急性脑梗死的常规治疗，观察组在此基础上联合安宫牛黄丸治疗，结果显示，观察组总有效率为95%，优于对照组的80%，差异有统计学意义(P<0.05)。表明该法治疗效果显著，治疗安全性高。刘秋艳等[22]研究安宫牛黄丸联合阿加曲班注射液治疗急性脑梗死的临床疗效，结果表明该法能够改善患者神经功能和生活质量，调节血液学指标，具有较好的临床疗效，值得在临床上推广应用。曾胜等[23]研究安宫牛黄丸联合尿激酶溶栓治疗急性脑梗死的临床疗效，表明该法可改善神经功能缺损的病症。胡晓飞等[24]使用安宫牛黄丸联合丁苯酞注射液对重症脑梗死患者进行治疗，对照组进行常规的丁苯酞注射液治疗，试验组在常规治疗基础上加用安宫牛黄丸联合治疗。结果表明,14 d后试验组疗效(美国国立卫生院卒中量表、神经元特异性烯醇化酶及人基质金属蛋白酶13等指标)总体优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，表明该法优于常规西医治疗，安宫牛黄丸能有效减轻中枢神经损伤及神经功能缺损。林萃才等[25]纳入急性脑梗死、重度意识障碍(痰热内闭证)患者，在常规治疗基础上，采用不同剂量安宫牛黄丸进行辅助治疗，对照组采用常规治疗。研究表明，对于急性脑梗死(重度意识障碍)患者，用安宫牛黄丸“1丸/次，2次/天”进行辅助治疗的促觉醒疗效更佳，安全性好。赵蕾[26]研究结果表明，安宫牛黄丸联合醒脑静治疗急性脑梗死昏迷患者，可促进患者觉醒，改善神经功能，提出促进视神经恢复作用机制可能与减轻炎症、减轻脑水肿有关。有研究显示，安宫牛黄丸对中国及印度尼西亚痰热阻窍型脑梗死患者辅助性T淋巴细胞1(Th1)/Th2有一定调节作用，推测热闭塞证脑梗死患者可能与Th1/Th2存在一定的关系。QIU等[27]采用通窍活血汤配合安宫牛黄丸治疗80例急性重型颅脑损伤患者，结果显示,观察组与对照组总有效率分别为75.0%和45.0%，肺部感染发生率分别为5.0%和25.0%,差异均有统计学意义(P<0.05),表明通窍活血汤加安宫牛黄丸治疗急性重型颅脑损伤能明显改善疗效及预后，值得临床参考。YUNHU等[28]提出，安宫牛黄丸抑制脑梗死、保护神经机制与脑内非对称性二甲基精氯酸(ADMA)、ADMA/二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)通路有关，可以通过影响ADMA/DDAH通路中ADMA和一氧化氮(NO)的产生而起到神经保护作用，这可能是其重要的神经保护机制之一，也为中药组方的神经保护机制提供了理论依据。

3 脓毒症相关性脑病

脓毒症相关性脑病是由脓毒症导致、由非中枢神经系统感染引起的脑功能障碍。在中医传统医学认为脓毒症相关性脑病属于“神昏”范畴[29-31]。目前，临床治疗上多为控制脓毒症扩大，并无特异性治疗脓毒症导致的脑损伤药物。安宫牛黄丸作为急症用药，可针对脓毒症相关性脑病的中医发病机制，以清心豁痰开窍、清热解毒减轻脑缺血、脑水肿的类症。

梁群等[32]纳入60例重症医学科的脓毒症相关性脑病患者，分为对照组(给予抗感染、器官支持等常规治疗)30例和观察组(在常规治疗基础上给予鼻饲中成药安宫牛黄丸)30例，治疗7 d后2组患者的G格拉斯哥昏迷指数评分、凝血功能较治疗前有所改善，患者入住于重症医学科后28 d，观察组蒙特利尔认知评估量表评分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。研究表明，安宫牛黄丸可提高脓毒症相关性脑病的治疗效果。邓晰明等[33]通过动物实验研究安宫牛黄丸对脓毒症大鼠脑功能的保护作用，研究结果表明，脓毒症模型组大鼠海马神经细胞排列紊乱，组织疏松，伴有水肿症状；给予安宫牛黄丸预处理后，各症状明显缓解。安宫牛黄丸同时还能降低脑内促炎细胞因子的表达，可能通过抑制脑内反应情况，发挥对脓毒症的脑保护作用。邓晰明等[33]对大鼠以假手术、脓毒症模型，以研究安宫牛黄丸对脓毒症大鼠脑功能的保护作用机制。给药3 d后，实验结果表明，大鼠白细胞计数(WBC)、NSE及中枢神经特异蛋白(S100β)水平明显改善。

4 肝性脑病

肝性脑病也被称为肝性昏迷，是由严重的肝脏疾病引起，以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调。西医虽对肝性脑病进行了较广泛的研究，但相关治疗不良反应大，更加安全有效的治疗方法仍在寻找。基于此，安宫牛黄丸在该领域的临床治疗日显重要。

李文科等[34]纳入80例肝硬化肝性脑病患者，对照组采用常规西药治疗，观察组在对照组基础上配合安宫牛黄丸进行辅助治疗。结果显示，观察组治疗总有效率为87.5%，高于对照组的70%，差异有统计学意义(P<0.05)，疗效明显。赵敏等[35]纳入肝硬化肝性脑病(毒热动风型)患者64例，分别采用西医常规治疗和安宫牛黄丸辅助西医常规治疗，经7 d连续治疗，安宫牛黄丸辅助常规治疗的总有效率为90.62%，高于西医常规治疗的68.75%，差异有统计学意义(P<0.05)，表明安宫牛黄丸具有显著的治疗作用。周凤蕊等[36]以“急则治其标，缓则治其本”理论对肝性脑病的治疗进行探讨，通过病案举隅指出安宫牛黄丸配合针灸联合治疗，有助于患者神志逐渐恢复，稳定病情。范铭兴等[37]纳入103例肝性脑病患者进行临床对比治疗，结果显示，安宫牛黄丸联合醒脑静脉注射射液治疗后谷丙转氨酶、总胆红素均有改善，较常规治疗效果显著，表明安宫牛黄丸可以改善轻微肝性脑病患者血氨、肝功能水平，防止其进一步恶化。

5 病毒性脑炎

病毒性脑炎是由病毒感染引起的病变，在临床上常有不同程度脑膜反应和颅内压增高的症状，重症患者后遗症表现为神经系统损伤，早期积极治疗是关键。

庞善坤[38]在常规治疗小儿病毒性脑炎的基础上，联合安工牛黄丸进行综合治疗，经76例患者试验对比，联合用药组发热、昏迷、头痛、抽搐症状消失、住院时间均短于常规治疗组，差异均有统计学意义(P<0.05)，表明在西药常规治疗的基础上采用安宫牛黄丸治疗小儿病毒性脑炎，可有效缓解昏迷程度，利于缩短症状消失时间及住院时间。李雯洁[39]用安宫牛黄丸联合更昔洛韦胶囊治疗重症病毒性脑炎，总有效率为93.55%，治疗组患儿退热时间、症状控制时间、精神症状改善时间、抽搐控制时间、意识清醒时间显著缩短，患儿血清NSE、S100β蛋白水平明显降低，临床效果较好。赵春华等[40]用安宫牛黄丸联合阿昔洛韦对82例儿童病毒性脑炎进行治疗，给药14 d后，治疗组总有效率95.12%高于对照组的80.49%，主要症状和体征改善时间、外周血白细胞计数(WBC)、中性粒细胞百分率(NEUT%)、脑脊液WBC、脑电图异常率、脑脊液肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6、金属基质蛋白酶-9(MMP-9)和NSE水平均优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。这表明安宫牛黄丸联合阿昔洛韦治疗儿童病毒性脑炎的整体疗效显著，能迅速缓解患儿发热、抽搐等症状及体征，减少脑部异常放电，抑制脑组织炎性反应，减轻脑损伤。付艳[41]对128例儿童病毒性脑炎进行了2周治疗，治疗组总有效率96.88%高于对照组的76.57%，差异有统计学意义(P<0.05)，表明安宫牛黄丸联合单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液能明显改善患儿的临床症状和神经功能，减轻炎性反应，具有一定的临床推广应用价值。

6 小 结

在我国，安宫牛黄丸约有1 000年的治疗历史，其在对脑部疾病的治疗中效果显著，可联合常规药物共同治疗脑出血、脑梗死、脓毒症相关性脑病、肝性脑病及病毒性脑病。其中医理论指导用药较为完善，但处方成分复杂，在临床应用上还需注意适应证及用法用量。近年来，国内学者对其药理机制进行了广泛研究，在大脑皮质功能丧失的持续性植物状态(PVS)方面有所突破。经查阅相关文献，有研究人员采用醒脑开窍针刺、口服安宫牛黄丸、醒脑静静脉滴注对已昏迷3个月的5岁男性PSV患儿进行治疗。50 d后，患儿的健康状况明显改善，与健康儿童的健康状况接近，表明该疗法对PVS有效[42]。

随着人们用药安全意识提高，处方中的清热解毒成分的朱砂、雄黄受到广泛关注，对其重金属、毒性等安全性指标要求逐渐升高，已有较多文献表明安宫牛黄丸具有较高的临床安全性和较低的不良事件风险[43]。有研究利用斑马鱼胚胎对安宫牛黄丸进行体外致畸风险评估，斑马鱼胚胎发生尾部畸形和心脏水肿，表明安宫牛黄丸有致畸作用，孕妇应避免或谨慎使用[44]。但未来还应加强安宫牛黄丸的基础研究，使其更科学合理、安全有效的应用于临床。