延髓起病型运动神经元病合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征1例☆

薛志远 肖忠林 岳宇娇 向桃 程明

延髓起病型运动神经元病（bulbar-onset motor neuron disease，Bo-MND）以言语不清和吞咽困难为首发症状，较其他类型运动神经元病（motor neuron disease，MND）更为少见，Bo-MND合并OSAHS更容易损害呼吸功能，增加患者死亡风险。该病例罕见，国内外暂无相关报告，现报告Bo-MND合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）病例1例，通过总结疾病的特点、诊断和鉴别诊断提高对该病的认识。

1 临床资料

患者，男，34岁，因“吐词不清、饮水呛咳3个月，加重伴四肢无力2个月”入院。2021年1月，患者突发吐词不清，语速快时伴声音嘶哑，饮水呛咳。随病情进展，2021年4月逐渐出现四肢无力（右上肢→左上肢→双下肢），手臂上抬和双手抓握困难，局部肌肉不自主跳动，双手和后背肌肉萎缩，抬腿困难，走路不稳。患者既往体健，无吸毒、吸烟、酗酒、中毒、营养不良、特殊用药及旅行史等，无类似疾病家族史。

体格检查：身高162 cm，体质量63 kg，神清，反应迟钝，嗅觉无减退，双眼视力正常，眼球活动正常，双侧瞳孔正圆等大，直径约3 mm，直接对光反射及间接对光反射灵敏，额纹对称，面部感觉正常，鼻唇沟无变浅，鼓腮无漏气，悬雍垂居中，伸舌居中，双耳听力正常，声音嘶哑，饮水呛咳，咽反射减弱，双手大小鱼际肌、骨间背肌萎缩，双上肢肌张力降低，双下肢肌张力增高，胸锁乳突肌、斜方肌肌力2级，背阔肌肌肉萎缩，双侧肱二头肌、肱三头肌3级，腕伸肌2级，中指指屈肌、小指外展肌1级，双侧髂腰肌、股四头肌、胫前肌、腓肠肌、比目鱼肌肌力3级，指鼻试验阳性，行走不稳，跨阈步态，四肢痛觉、温度觉正常，触压觉、位置觉、运动觉和振动觉正常，皮肤定位感觉、两点辨别感觉、图形觉及实体觉检查正常，腹壁反射、提睾反射减弱，双侧肱二头肌、肱三头肌反射、桡骨骨膜反射减弱，膝腱反射、跟腱反射亢进，掌颌和胸大肌反射阳性，双侧Babinski征、Gordon征、Oppenheim征阳性，颈软，自主神经功能正常。

免疫检查，CD4+细胞亚群31.7%（正常参考值33.19%～47.57%），CD3细胞亚群61.6%（正常参考值66.9%～83.1%），肿瘤标志物CA72-4 19.10 U/mL（正常参考值＜6.5 U/mL）。血气分析PaCO252 mmHg（正常参考值35～45 mmHg）,甲状腺功能、抗核抗体谱、抗内因子抗体、抗CCP抗体、维生素B12、VE、叶酸、感染标志物（HIV、乙肝、梅毒）、疱疹病毒、凝血功能、血常规、二便常规、CK-MB、TNT、BNP、ESR、CRP、肝肾功能、电解质、载脂蛋白、血糖、PET-CT、新斯的明试验、脑脊液检查及头部和颈椎MRI检查均无异常。腹部彩色多普勒超声：胆囊壁胆固醇沉积，前列腺钙化。胸部CT：双肺少量结节。肌电图检查报告：左正中神经运动传导CMAP波未引出，双侧尺神经，右侧正中神经运动传导CMAP波幅降低DML部分延长，MNCV可，双侧尺神经F波未引出，右胫骨前肌，左股四头肌内侧头，左第一骨间背侧肌，右肱二头肌，左颏舌肌，右脊旁肌T10呈神经源性损害。考虑舌下神经核、颈段、胸段、腰段脊髓前角病变，诊断为Bo-MND。予口服利鲁唑50 mg，每天2次，疗程5个月，但治疗效果差，伴白天困倦、疲劳，多导睡眠图监测（polysomnography,PSG）提示睡眠呼吸暂停，重度阻塞型，夜间睡眠低氧血症重度，睡眠结构紊乱（呼吸暂停指数39.4，低通气指数7.7，呼吸障碍指数47.0，血氧饱和度最低72%，共331次呼吸暂停，总时间03:08:49，64次低通气，总时间00:34:59）。膈肌彩超：右膈肌运动15 mm，左膈肌运动10 mm。耳鼻喉内窥镜检查：鼻炎。出院诊断：①Bo-MND；②双重度OSAHS；③高碳酸血症；④鼻炎。治疗1个月后出院，随访1个月患者死亡。

2 讨论

MND包括肌萎缩侧索硬化、进行性肌萎缩、进行性延髓麻痹、原发性侧索硬化及其他类型（如连枷臂综合征、连枷腿综合征）等[1]。据统计，以肌无力为首发症状的患者数量最多，其次是进行性肌肉萎缩，延髓症状的数量最少，极个别患者以面部感觉异常、味觉减退、肢体疼痛、复视为首发症状[2]。该疾病需要下列疾病进行鉴别：①脊髓丘脑束一疑核综合征：见于延髓梗死，脊髓丘脑侧束受损，查体病灶对侧肢体痛温觉减退。②脑桥中央髓鞘溶解综合征：常伴有电解质及血糖代谢紊乱，病灶主要位于脑桥基底部，呈对称性分布。③脊髓延髓肌肉萎缩症：雄激素不敏感，男性乳房女性化。④重症肌无力：神经-肌肉接头传递功能障碍的获得性自身免疫性疾病，新斯的明试验阳性。⑤副肿瘤综合征：血液肿瘤标记物升高，PET-CT检查可助诊断。患者以吐词不清和饮水呛咳为首发症状，肌电图检查提示舌下神经核、颈段、胸段、腰段脊髓前角病变，符合MAMEDE等[3]提出的MND诊断标准，排除上述等疾病后诊断为Bo-MND。诊治期间，多次建议患者行基因检测，但患者因经济原因拒绝，因此致病基因、遗传性及散发性不详。MND预后差，生存率极低，利鲁唑和依达拉奉是目前常用的延缓病情药物，但不能阻止疾病进展，病程终末期累及呼吸肌导致呼吸衰竭和死亡[4]。

既往研究将MND引起的睡眠呼吸障碍分为4种类型[5]：低通气、中枢性睡眠呼吸暂停、OSAHS及混合性睡眠呼吸暂停。延髓麻痹多合并OSAHS，呼吸暂停指数明显升高，呼吸暂停事件发生于非快动眼睡眠期，鼾声大，口鼻气流消失，但腹式呼吸仍存在；中枢性及混合性睡眠呼吸暂停指数均相对偏低；PSG是目前诊断金标准，双水平正压通气治疗有效[6]。MND合并OSAHS患者夜间睡眠剥夺，睡眠效率低，易引起疲劳[7-9]。该患者体型中等，睡眠期间无打鼾，仅白天困倦、疲劳，而PSG发现隐匿的双重度OSAHS，漏诊增加突发死亡风险。为明确OSAHS病因进一步行耳、鼻和喉内窥镜，但未发现气道解剖异常，无胸廓疾病、肺纤维化等继发OSAHS相关疾病，因此，考虑本病例OSAHS病因可能为：①延髓支配的呼吸调节功能异常；②MND累及左侧颏舌肌，睡眠期间颏舌肌松弛阻塞气道；③左侧膈神经受损、隔肌麻痹，肺通气障碍。

由于Bo-MND的病因机制尚不清楚，目前仍缺乏有效、安全的治疗措施,主张神经科、呼吸科、营养科、康复医学科等专业联合诊治。针对呼吸功能管理，中国2012版肌萎缩性侧索硬化诊疗指南推荐，当最大肺活量（forced vital capacity，FVC）＜预计值的70%或夜间SpO2明显降低时，应启动无创通气治疗[10]。虽然该患者FVC正常，但夜间SpO2最低72%，存在长期使用无创通气治疗指征，然而家属拒绝，仅单纯经鼻导管吸氧（2 L/min），膈肌起搏治疗和肺康复训练（每天1次，每次30 min）包括建立有效呼吸模式、胸腔松动训练、呼吸肌训练，消除膈肌疲劳，增加膈肌收缩力量，扩大胸容量增加潮气量，改善心肺功能，运动疗法和肌力训练（每天1次，每次30 min）增加肌力预防肌肉萎缩，经颅磁刺激（低频双侧前额叶背外侧区域30 min，每天1次）调节大脑皮层的兴奋性，吞咽功能训练（每天1次，每次30 min）包括口腔肌肉训练、低频电刺激，冷疗改善吞咽功能，降低误吸风险，针灸疏通经络（辩证取穴，每天1次，每次30 min）。出院随访1个月死亡，比单纯MND病情进展更快，远低于平均生存周期，推测主要死亡原因可能为：①MND本身持续进展；②未被有效控制的OSAHS，患者长期慢性缺氧，体内二氧化碳积聚，酸碱平衡代谢紊乱，呼吸衰竭；③OSAHS相关性猝死。

综上，延髓起病型MND可能存在隐匿的OSAHS，建议临床工作中常规完善PSG等避免漏诊，尽早识别OSAHS并及时干预，重视呼吸功能管理，最大程度提高患者生活质量及延长寿命。