原发性肝细胞癌局部介入治疗新进展

周石

0 引言

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是最常见的原发性肝癌，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一，HCC被列为第六大最常见肿瘤和癌症相关第三大死亡原因，也是肝硬化患者的主要死亡原因，其发病率预计未来还会持续增加[1]，以发展中国家尤为明显[2]。对于早期HCC患者，手术、局部消融和肝移植治疗具有治愈潜力，但即便是接受了手术切除的早期HCC患者，其5年生存率也令人不满意。肝癌局部介入治疗在整体治疗中具有非常重要的地位，已从最开始的经肝动脉治疗发展到多样化联合治疗模式，并贯穿于早、中、晚期的治疗中。

局部介入治疗即影像引导的肿瘤局部治疗，在50%～60%的HCC治疗中起主导作用[3]。早期肝癌介入治疗以射频消融为主，中期肝癌的标准治疗方案为经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization,TACE），此外尚有其他局部介入治疗技术，如微波消融（microwave ablation,MWA）、冷冻消融、不可逆电穿孔（irreversible electroporation,IRE）、肝动脉放射栓塞术（transarterial radioembolisation,TARE）和立体定向放射治疗等在临床实践中逐步推广。此外，分子靶向和免疫治疗正在改变我们对肝癌全身治疗的观点，分子靶向和免疫与介入治疗联合，充分发挥协同抗肿瘤效应[3]，在一定程度上延长患者生存时间。因此，本文将对肝癌各类介入治疗和多模式联合治疗的最新研究进展进行概括性评述。

1 血管内介入治疗

肝脏由肝动脉和门静脉双重供血，正常肝实质的血液约75%由门静脉供应，其余25%由肝动脉供应，而肝癌组织由于癌变过程中发生异常血管增生，其血流90%由肝动脉供应，门静脉仅占10%[4]。目前常用的方法有TACE、药物缓释微球（drug-eluting beads TACE,DEB-TACE）和TARE，可应用于所有阶段的HCC，无论是手术切除/移植的早期替代或桥接治疗，还是不可切除晚期HCC局部疾病控制的姑息治疗。

1.1 经动脉化疗栓塞

传统TACE治疗指通过碘化油等为载体将化疗药注入肿瘤组织内，导致肿瘤坏死、体积减小，是非手术治疗中晚期肝癌患者的首选方式 。我国《原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）》将TACE推荐应用于Ⅰb～Ⅲb期肝癌治疗中，且将Ⅱb和Ⅲa期作为一线推荐[5]。目前，TACE作为肝移植前桥接治疗的作用已被广泛接受，也可以将不可移植的患者肿瘤降级至可接受移植的标准。有研究显示重复TACE治疗可提高TACE疗效，而是否持续接受治疗的关键标准是对先前TACE治疗的疗效评估[6]。有研究显示，相较于初期接受TACE治疗肿瘤缓解的患者，初期接受TACE治疗肿瘤无明显缓解的患者无疾病进展期明显缩短，预后明显变差[7]。因此，对于初期接受TACE治疗疗效不明显的患者，建议尽早转为系统性治疗（靶向治疗或免疫治疗）或TACE联合系统性治疗。

单纯的TACE治疗无法一次性彻底清除病灶，残留病灶会形成动静脉瘘，加快肿瘤细胞扩散速度；而多次TACE治疗易使化疗药物发生沉淀，化疗药进入血液循环，80%～90%的患者会出现腹痛、发热、胃肠道反应等不良反应，且远期治疗效果不佳[8]。而载药微球因化疗药与微球具有较高的亲和力，药物释放具有靶向性及缓释性，可在保证瘤内药物浓度的同时显著降低化疗药的全身血药浓度[9]。特别是在伴有其他合并症的患者中，低的全身药物浓度可能有助于增加剂量传递和重复治疗[10]。DEB-TACE对治疗中晚期HCC近期疗效显著，有研究显示，相较于传统TACE，DEB-TACE具有相同的安全性和更高的肿瘤客观反应率[11]。然而c-TACE和DEB-TACE孰优孰劣的问题目前仍有较大争议，期待有更大样本多中心的随机对照研究结果做出评价。

1.2 经动脉放疗栓塞

TARE是一种近距离放射治疗，通过动脉将含有放射性元素钇90（yttrium-90,90Y）的微球运送到肿瘤内。TARE与经动脉栓塞（transcatheter arterial embolization,TAE）和TACE治疗不同，TARE损伤的主要机制是通过辐射介导。早在2002年90Y树脂微球获得美国FDA批准上市，用于结肠癌肝转移的治疗，关于90Y经动脉治疗HCC疗效及其应用的研究逐渐进入人们的视野。在关于TARE与TACE对比的研究中，一项研究提示TARE可显著提高不可切除肝癌患者的1年无进展生存率和3年生存率[12]。

1.3 肝动脉灌注化疗

肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC）治疗HCC基于经肝动脉给药，可保持肿瘤持续接触高浓度化疗药物，以发挥最大程度杀伤肿瘤细胞作用。一项RCT研究HAIC和靶向药索拉非尼在治疗中、晚期肝癌中的应用，相比索拉非尼单药，索拉非尼联合HAIC治疗可显著延长患者的中位生存时间（7.13vs.13.37,P<0.001）[13]。有研究显示，相比TACE治疗，HAIC治疗具有更优的肿瘤控制率（疾病控制率:HAIC 83.8%vs.TACE 52.5%,P=0.004）和更低的不良事件发生率（3～4级不良事件发生率:HAIC 34.2%vs.TACE 65.85%,P=0.007）[14]。而针对中、晚期肝癌患者，HAIC联合射频消融（radiofrequency ablation,RFA）治疗也显示了巨大的优势，研究显示其不良反应发生率低，20%左右的患者肿瘤缩小，进而获得根治性治疗的机会[15]。

2 非血管介入治疗

肝癌除血管内介入治疗外，尚有多种非血管介入治疗，如最初的RFA治疗，以及其他消融治疗，如MWA、冷冻消融、IRE、高强度聚焦超声等。

2.1 射频消融治疗

RFA治疗是将电极针插入肿瘤组织内，两者间形成电流通路，通过高频电波使组织发生离子振荡，引起局部温度升高，最终导致肿瘤细胞凝固性坏死。针对不能手术切除的早期肝癌患者（单发<5 cm；或2～3个肿瘤、最大直径<3 cm），RFA被公认为首选治疗方案。经RFA治疗3年生存率为60%～84%，5年生存率为40%～68%，10年生存率为27%～32%[15]。尽管如此，单级RFA治疗受肝内血管热沉降效应影响明显，引起较高的局部复发率。随后的多级无接触RFA技术的应用，在保证RFA的消融范围的同时，可有效避免种植转移[16]。

在RFA的联合治疗中，有研究提示HCC患者经动脉化疗栓塞后增加消融治疗可改善肝癌患者OS[17]。而目前就TACE与RFA两种治疗方式的具体联合形式就有多种：（1）先行2～4周TACE，再行RFA；（2）RFA后再行TACE；（3）TACE同步联合RFA。如研究者对合并肝癌子灶的患者先经过2～3次TACE治疗，待肿瘤缩小，再行RFA，将有助提高肿瘤的完全坏死率、改善术后的无瘤生存状况，提高患者的生存率[18]。同时Yuan等[19]对联合和序贯联合治疗大肝癌的效果进行比较，结果提示同时组1、3、6个月完全缓解率优于序贯组，且同时组1、2、3年生存率高于序贯组。

2.2 微波消融

MWA也是一种热消融技术，对于直径小于3 cm肿瘤疗效上MWA与RFA无明显差别，而对于大肿瘤消融方面，MWA的局部控制率优于单极RFA[20]。杨立新等[21]探讨MWA联合TACE在晚期HCC治疗中的应用效果，联合组患者术后1年的生存率为91.11%（41/45）,单纯TACE生存率为66.67%（30/45），差异有统计学意义。Hu等[22]使用MWA+TACE序贯治疗直径5～10 cm大肝癌伴肝硬化患者，术后1年、2年、3年生存率分别为81%、68%、49%。在《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》中，推荐TACE联合热消融的治疗方案，以加强肿瘤局部控制率[5]。消融联合TACE明显降低栓塞剂、化疗药用量，降低肝肾功能损伤，但对于邻近重要脏器的病灶需慎重。

2.3 其他消融治疗

冷冻消融、IRE、激光消融等也是目前临床开展的治疗。与MWA相比，冷冻消融治疗均获得较低的局部肿瘤进展和并发症发生率[23]。IRE是一种非热消融技术，也被称作“纳米刀”，它在插入靶组织的电极之间传递高压电流短脉冲，扰动细胞稳态诱导细胞死亡，在需要保存组织中的重要细胞外基质、胆管、血管、神经等结构的部位可发挥其独特作用。对于IRE治疗肝癌的疗效方面，Sutter等对热消融不敏感患者进行IRE治疗，肿瘤直径6～90 mm的90%患者获得完全消融[24]。然而临床上就IRE治疗尚缺乏高级别RCT循证医学证据支撑。

3 介入联合系统治疗

在中、晚期肝癌患者中，单独应用一种方案治疗患者预后不理想，需采用联合治疗方式发挥抗肿瘤的协同效应，尽可能延长患者生存时间。如TACTICS的研究结果提示，与单纯TACE治疗相比，TACE联合索拉非尼能够延长患者的无进展生存期（progression free survival,PFS）[25]。

3.1 介入联合分子靶向治疗

TACE术后可引起血管生成相关分子上调，继而刺激肿瘤血管新生，导致肿瘤生长[26]。目前肝癌的靶向药物为多靶点抑制剂，它们的主要作用机制是抗血管生成，血管内皮生长因子受体（VEGFR）为其共同靶点之一[27]。在针对靶向肿瘤血管新生的药物治疗中，索拉非尼联合介入治疗获得了较好的临床结果。Zhu等[28]回顾性研究了106例肿瘤直径3.1～7.0 cm的肝癌患者，在TACE术3～5天后联合使用索拉非尼，TACE术后1～2周行RFA，患者中位PFS及中位OS（24、63月）明显长于单纯TACE+RFA组（10、36月）。仑伐替尼2018年被批准应用于肝癌的治疗，仑伐替尼与TACE的序贯治疗可显著延长患者的生存期[29]。另外，中国自主研发的阿帕替尼也有望被批准应用于肝癌治疗。阿帕替尼是VEGFR-2抑制剂，通过抑制肿瘤血管新生从而控制肿瘤的生长和转移，在多项临床随机对照研究中证实TACE联合阿帕替尼是安全有效的，并可延长中晚期肝癌患者的PFS[30]。综上所述，介入联合分子靶向药物对大肝癌治疗显示出良好的前景。

3.2 介入联合免疫治疗

免疫治疗通过增强机体免疫，打破免疫耐受，激发肿瘤特异性免疫，激活免疫细胞使其识别并杀伤肿瘤细胞，以达到延缓肿瘤进展的目的。介入治疗联合免疫治疗的相关研究成为广受关注的焦点，已有研究证实介入治疗如TACE、热消融、冷冻消融等治疗可使肿瘤细胞抗原暴露，激发患者的细胞免疫应答[31]。PD-1抑制剂Nivolumab是第一种免疫检查点抑制剂治疗药物，之后研发的有细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4,CTLA-4）单抗、程序性死亡受体1（programmed cell death receptor 1,PD-1）及其配体PD-L1单抗等免疫检查点抑制剂治疗药物和肿瘤疫苗（树突状细胞疫苗、溶瘤病毒疫苗）治疗药物。免疫细胞和T细胞浸润分别与HCC预后相关[32]。Tremelimumab联合介入治疗（TACE或消融）肝癌的临床研究结果证实介入与免疫治疗联合可以延长HCC患者的TTP以及OS[33]。

3.3 介入联合靶向、免疫治疗

目前介入联合靶向和免疫治疗的相关研究广受关注。异常的肿瘤新生血管及肿瘤分泌的促血管生长因子阻止免疫细胞浸润，通过诱导肿瘤内缺氧环境进而抑制免疫细胞功能等，抗血管生成治疗可通过促进肿瘤血管正常化从而改善肿瘤免疫微环境，成为靶向协同免疫治疗抗击肿瘤的理论基础[34]。TACE联合仑伐替尼和派姆单抗用于不可切除肝癌的Ⅰb期研究已完成，联合治疗获得了高达46%的客观缓解率[35]。介入联合靶向和免疫治疗等新辅助治疗的发展也给这类患者带来根治性切除的希望，使本不可切除的肿瘤降级后最终获得手术切除机会，且肿瘤降级后行手术切除的5年生存率与最初可切除的HCC患者的生存率相似[36-37]。总之，肝癌多学科综合治疗为肝癌患者带来了希望，因而也期待更多有关介入联合分子靶向和免疫的综合治疗的研究报道。

4 小结

综上所述，肝癌介入治疗因其疗效佳、创伤小、易操作、并发症少等优点已经成为贯穿肝癌早、中、晚期的主要治疗方式。伴随着新型栓塞材料例如载药微球、放射性微球的出现，以及分子靶向治疗和免疫治疗在基础和临床试验上的不断成功，介入治疗的方式愈发多样化，而相比单一介入治疗，已有大量研究证实在解决肝癌介入治疗后易复发易转移等缺点的更具优势的综合治疗模式也随之出现。对于治疗肝癌，尤其处于中晚期的患者，应根据患者自身状况及肿瘤分期仔细评估以选择个性化的治疗方案，以延长患者生存期，提高患者生存质量。相信随着肝癌生物学行为的深入研究，介入治疗相关技术、设备以及药物的不断进步，综合治疗模式个体化方案制定的进一步规范化，肝癌介入治疗将会为肝癌治疗带来新的突破，为患者带来福音。