中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识（2021年版）（7）—家族遗传性前列腺癌

2022-12-11中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会

中国肿瘤临床 2022年2期

中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会

前列腺癌是一种具有高度遗传性的癌症，据估计约40%～50%的前列腺癌与遗传因素相关[1]。流行病学和家系研究证实前列腺癌有明显的家族聚集性，在这些家族性前列腺癌中，遗传因素扮演了尤为重要的角色[2]。目前已证实多个DNA 损伤修复基因的胚系突变与前列腺癌遗传易感相关[3]。以BRCA1和BRCA2为代表的DNA 损伤修复基因是迄今为止认识最充分的前列腺癌易感基因，其他DNA 损伤修复基因，如ATM、PALB2、CHEK2以及错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）也被认为与前列腺癌风险升高相关。其他与遗传性前列腺癌可能相关的基因还包括HOXB13等基因。上述易感基因胚系突变不仅导致前列腺癌风险升高，还使前列腺癌具有独特的临床病理表型，如发病年龄早、家族聚集性、侵袭性强、预后差等。同时上述易感基因胚系突变也是药物靶点，因此家族遗传性前列腺癌的临床管理策略与散发性前列腺癌有较大差异。

1 DNA 损伤修复基因胚系突变前列腺癌

尽管在局限期前列腺癌中，DNA 损伤修复基因胚系突变频率较低（4.6%），但在转移性前列腺癌中，高达11.8%（82/692）的患者携带DNA 损伤修复基因胚系突变，包括BRCA2（突变率5.3%）、ATM（突变率1.6%）、CHEK2（突变率1.9%）、BRCA1（突变率0.9%）、RAD51D（突变率0.4%）和PALB2（突变率0.4%）[4]。上述基因的致病性胚系突变与男性前列腺癌风险升高密切相关。一项纳入1 864 例前列腺癌患者的研究发现，携带BRCA2胚系突变的男性在65 岁时罹患前列腺癌的风险相较非携带者升高8.6 倍，绝对风险约15%[5]。另一项研究通过对携带胚系BRCA1或BRCA2突变的男性逐年进行前列腺特异性抗原（prostatespecific antigen，PSA）筛查，并对PSA 异常者行穿刺活检后发现，BRCA1或BRCA2突变携带者有更高的前列腺癌发病率，并且发生中危、高危前列腺癌的比例高于非携带者[6]。除BRCA1/2基因外，其他DNA损伤修复基因的胚系突变也可能不同程度的增加前列腺癌的发病风险[7]。

DNA 损伤修复基因胚系突变不仅与前列腺癌的发病风险相关，还与肿瘤的快速进展和不良预后相关。加拿大的一项队列研究通过对319 例转移性去势抵抗性前列腺癌患者行DNA 损伤修复基因胚系突变检测后发现，携带包括BRCA2、ATM、CDK12、PALB2和FANCA等基因胚系突变的患者接受去势治疗后（androgen-deprivation therapy，ADT）进展至去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）的时间较非突变患者缩短（11.8 个月vs.19.0 个月），同时突变患者在转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）一线接受新型内分泌治疗后PSA 进展较非突变患者显著加快（3.3 个月vs.6.2 个月，P=0.01）[8]。国内一项研究数据表明，携带胚系DNA 损伤修复基因突变的新发转移性激素敏感性前列腺癌患者对比无突变患者，将更快进展至去势抵抗阶段（8.3 个月vs.13.2 个月，HR=2.37，P<0.001）[9]。多中心前瞻性队列PROREPAIRB 研究发现，携带DNA 损伤修复基因胚系突变的mCRPC 患者有更高的前列腺癌特异性死亡风险，尤其是携带BRCA2胚系突变的患者，肿瘤特异性生存时长较无突变患者缩短接近一半，死亡风险显著上升（17.4 个月vs.33.2 个月，HR=2.10，P=0.026 6）[10]。

2 其他基因胚系突变前列腺癌

有研究发现携带错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）胚系突变健康男性前列腺癌风险较非携带者升高2~5 倍[11]。另一项研究发现携带错配修复基因胚系突变的前列腺癌患者较非突变患者发病年龄早并且更具有侵袭性表型[12]。但前列腺癌中错配修复基因胚系突变频率较低。国内的研究数据显示，316 例前列腺癌中MSH6、MSH2基因致病胚系突变率均为0.63%（1/316），未发现携带MLH1、PMS2基因胚系致病突变的患者[13]。

既往对高加索人群的研究中发现家族性前列腺癌患者中存在HOXB13基因突变（主要为G84E），但基于中国前列腺癌遗传学联合会的研究数据显示，在对671 例中国患者行检测后发现，仅有3 例携带HOXB13突变，且突变热点为G135E，与高加索人群不一致[14]。目前尚无靶向 HOXB13 突变的药物可供治疗选择，该突变仅对直系家属的肿瘤风险评估具备价值。

3 风险评估及基因检测

3.1 目标人群和检测内容

是否适合进行遗传性前列腺癌的风险评估需要结合前列腺癌患者的家族史、临床及病理学特征。其中家族史需要考虑：1）是否有兄弟、父亲或其他家族成员在60 岁前诊断为前列腺癌或因前列腺癌死亡；2）是否在同系家属中具有3 例及以上包括胆管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肾癌、黑色素瘤、小肠癌及尿路上皮癌的患者，特别是其确诊年龄≤50 岁；3）患者个人是否有男性乳腺癌或胰腺癌病史；4）是否已知家族携带相关胚系致病基因突变。

对于初诊未进行风险评估、极低风险至中风险的前列腺癌患者，其家族史的获得及遗传咨询是检测前的必要步骤：对于具有明确相关家族史、已知家族成员携带胚系致病基因突变的上述风险级别患者，推荐进行DNA 损伤修复基因（特别是BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的胚系变异检测；对于家族史不详的上述风险级别患者，需要结合临床特征进行遗传咨询后综合判断是否有必要进行相关检测。对于高风险、极高风险、局部进展及转移性前列腺癌患者，推荐进行DNA 修复基因（特别是BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的胚系变异检测。另外，前列腺导管内癌（intraductal carcinoma of the prostate，IDC-P）和前列腺导管腺癌（ductal adenocarcinoma of the prostate，DAP）是前列腺癌中具有独特病理学特征的亚型。DAP 发生率较低，仅占全部前列腺癌患者的1%；而IDC-P 在不同的样本类型、风险及临床分期前列腺癌患者中所占比例不同：在低风险、中风险、高风险及转移复发前列腺癌中，IDC-P 的比例分别为2.1%、23.1%、36.7% 及56.0%[15]。与腺癌患者相比，IDC-P 和DAP 患者错配修复基因及DNA 损伤修复基因（特别是BRCA2基因）胚系突变率更高，且IDCP 和DAP 患者预后较差[16-18]。因此，对具有该病理学特征的前列腺癌患者，不论是否存在明确的肿瘤家族史均推荐进行胚系基因检测。

专家组意见：推荐符合以下任一条件的前列腺癌遗传高危人群考虑DNA 损伤修复基因胚系突变检测，包括BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等基因：

1）已知家族成员携带上述基因致病突变。

2）有明确肿瘤家族史，同系家属中具有多例包括胆管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肾癌、黑色素瘤、小肠癌及尿路上皮癌的患者，特别是其确诊年龄≤50 岁；以及有兄弟、父亲或其他家族成员在60 岁前诊断为前列腺癌或因前列腺癌死亡。

3）有可疑或不详家属史，经充分遗传咨询评估后推荐。

4）肿瘤组织检测发现上述基因致病突变未进行胚系验证。

5）导管内癌及导管腺癌。

6）高风险及以上、局部进展及转移性前列腺癌。

此外，推荐有明确肿瘤家族史的前列腺癌患者考虑HOXB13基因胚系突变检测。

3.2 基因检测样本的处理和结果解读

检测样本的质量是决定基因检测能否成功的关键因素。通常胚系DNA 损伤修复基因检测可采用血液（优先考虑）、唾液、口腔拭子等样本。血液样本要求：采集2～3 mL 全血，保存于EDTA 抗凝管中，常温（15℃～35℃）运输至检测实验室，分离白细胞后抽提DNA。由于是多基因检测且无热点突变，涉及单核苷酸变异（single nucleotide variation）、小片段插入缺失（small fragment indel）、拷贝数变异（copy number variation）及大片段重排（large fragment rearrangement）等多种突变类型，主要是通过二代测序（next generation sequencing，NGS）的方法进行检测，检测过程包括样本获取及处理、核酸抽提、文库构建、NGS 测序、数据分析、变异解读及临床检测报告出具等步骤，具体检测流程可参照《临床分子病理实验室二代基因测序检测专家共识》和《基于下一代测序技术的BRCA1/2基因检测指南（2019 版）》。胚系突变可以根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）和美国分子病理学会（AMP）在2015年发布的序列变异解读标准和指南进行致病性分级和解读[19]。携带胚系突变的患者需要由专业人士开展遗传咨询。

专家组意见：推荐使用二代测序方法同时对多个前列腺癌易感基因进行胚系突变检测。

4 治疗策略

前列腺癌的治疗方式主要包括手术治疗（根治性前列腺癌切除术）、放疗、内分泌治疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗等。遗传性前列腺癌在手术、放疗及内分泌治疗方面与散发性前列腺癌差异不大，而遗传性前列腺癌由于存在DNA 损伤修复基因的胚系突变，其基因组高度不稳定，对铂类化疗药物、PARP 抑制剂及免疫治疗敏感，因此本共识将重点讨论针对遗传性前列腺癌的特殊治疗策略。

4.1 铂类药物化疗

尽管铂类化疗在mCRPC 全人群的Ⅱ期临床研究已经失败，但在BRCA2突变人群中的疗效尚仍在探索中。一项小样本研究显示，在以卡铂为基础的化疗中，8 例携带BRCA2基因突变患者中有6 例（75%）在12 周内经历了PSA 下降>50%，而非携带患者中仅17%（23/133）在12 周内出现PSA 下降>50%（P<0.01）[20]。但由于样本量较小，并且仅纳入了BRCA2突变的患者，仍需进一步的临床研究明确铂类化疗在DNA 损伤修复基因突变患者中的疗效和安全性。

专家组意见：铂类药物对于遗传性前列腺癌的疗效目前尚不充分，需要进一步研究。

4.2 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂靶向治疗

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（poly adenosine diphosphate-ribose polymerase inhibitor，PARP）是一种靶向DNA 损伤修复缺陷的新型的抗肿瘤药物。近年来，越来越多的研究证实了PARP 抑制剂在遗传性前列腺癌中的治疗效力。2015年TOPARP-A 研究结果首次报道PARP 抑制剂在存在DNA 损伤修复缺陷的转移性前列腺癌中的抗肿瘤活性[21]。随后TRITON2、GALAHAD 及TOPARP-B 等多项Ⅱ期临床研究均相继发现携带DNA 损伤修复基因胚系和（或）体系突变的mCRPC 患者对PARP 抑制剂敏感，其中绝大多数为同源重组修复基因突变[22-23]。PROfound 研究是一项大型Ⅲ期随机、对照、开放的临床试验。研究显示，与医师选择的新型内分泌治疗相比，奥拉帕利显著延长BRCA1/2或ATM突变患者的中位影像学无进展生存（7.4 个月vs.3.6 个月，HR=0.34，95%CI：0.25～0.47，P<0.000 1）；同时奥拉帕利也能显著延长同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）基因突变患者的中位影像学无进展生存（5.8 个月vs.3.5 个月，HR=0.49，95%CI：0.38～0.63，P<0.000 1）。总生存方面，研究最终显示奥拉帕利能够降低BRCA1/2或ATM突变患者31%的全因死亡风险（HR=0.69，95%CI：0.50～0.97，P=0.0175），降低HRR 突变患者21% 的全因死亡风险（HR=0.79；95%CI ：0.61～1.03）；在校正实验组与对照组患者交叉的影响后，可分别降低58%和45%的全因死亡风险[24]。因此，在存在DNA 修复基因突变的患者中，PARP 抑制剂能够有效延长患者的长期生存。基于上述证据，2020年美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准了两种PARP 抑制剂用于治疗前列腺癌。奥拉帕利获批用于治疗既往接受过新型内分泌药物后进展且携带任何同源重组修复基因突变的mCRPC 患者（突变基因包括BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD 51C、RAD51D和RAD54L）；卢卡帕利获批用于治疗既往经新型内分泌药物和紫杉醇化疗后进展且携带BRCA1或BRCA2突变的mCRPC 患者。

专家组意见：建议mCRPC 患者进行同源重组修复基因胚系突变检测，其中突变阳性患者优先选择PARP 抑制剂治疗。

4.3 免疫治疗

一项纳入86 例晚期实体瘤患者的单臂Ⅱ期临床试验（NCT01876511）显示，存在错配修复缺陷的晚期实体瘤对程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抗体帕博丽珠单抗高度敏感，其中21%的患者达到完全缓解（complete responses，CR），53%的患者达到客观影像学缓解（objective radiographic response，ORR），且缓解率与瘤种无关[25]。因此帕博丽珠单抗于2017年获得美国FDA 批准用于不可切除或转移性错配修复功能缺陷（deficiency of mismatch repair，dMMR）或微卫星高度不稳定（microsatellite instabilityhigh，MSI-H）型实体瘤治疗。在前列腺癌中，研究显示4 例具有MMR 基因胚系突变的前列腺癌患者经帕博丽珠单抗治疗，其中2 例PSA 下降>50%，中位无进展生存期为9 个月，3 例患者出现影像学客观软组织响应[26]。

专家组意见：建议mCRPC 患者进行dMMR 或MSI-H 检测，如确诊为MSI-H 或dMMR 型，可考虑帕博丽珠单抗治疗，并进一步进行遗传咨询及考虑MMR 基因胚系突变检测。

5 家系管理

在对前列腺癌患者行基因检测后若在先证者中发现存在致病性的DNA 损伤修复基因胚系突变（如BRCA1/2致病性胚系突变），则应与患者重点谈论BRCA1/2突变在前列腺癌临床管理中的作用，以及该患者罹患其他与BRCA1/2突变相关癌症的风险及相应的早诊筛查方式，包括男性乳腺癌、胰腺癌等[详见中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识（2021年版）-家族遗传性乳腺癌、家族遗传性胰腺癌]。同时应建议先证者的亲属进行相同位点的基因检测来确认其是否遗传了此突变，其中携带突变的女性健康亲属应重点进行乳腺癌及卵巢癌风险评估、早诊及降低风险管理[详见见中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识（2021年版）-家族遗传性乳腺癌、家族遗传性卵巢癌]。而携带突变的男性健康亲属应积极讨论前列腺癌筛查策略。目前美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐BRCA2突变携带者在40 岁后就开始进行前列腺癌筛查，携带BRCA1的突变携带者在40 岁后也应该考虑开始进行前列腺癌筛查，包括PSA 筛查和肛门直肠指检查。有研究显示，多参数磁共振（multiparameter magnetic resonance imaging， mpMRI）对BRCA1或BRCA2突变携带者前列腺癌的具备较高的诊断效力，并推荐年龄>55 岁的BRCA1或BRCA2突变携带者一旦发现PSA 升高应立即行mpMRI 进一步明确诊断[27]。

若先证者经基因检测未发现携带致病性的DNA损伤修复基因胚系突变且家族中没有已知突变的患者，建议基于其家族史为家系中的健康男性推荐合适的前列腺癌筛查方式。若患者的一级男性亲属（尤其是儿子和兄弟），可建议在40 岁后开始进行PSA 筛查和肛门直肠指检查。

若检测后遗传报告提示检测基因存在意义未明突变（variant of uncertain significance，VUS），当前的遗传检测领域共识是发现VUS 后不会立即改变患者的诊疗建议，而是建议患者进行长期随访，收集更多证据，最终决定是否需要对这些VUS 重新分级并制定新的治疗方案。通常在一段时间后，许多的VUS 均会被重新分级为致病性/可能致病性（与疾病相关）/良性。当VUS 被重新分级时，遗传实验室会通知指定的医生，医生应再次与患者面谈病情，讨论诊疗方案。

专家组意见：建议携带BRCA1/2突变的健康男性从40 岁开始PSA 筛查和肛门直肠指检查，对于>55岁且PSA 升高的携带者行mpMRI 明确诊断。

专家共识委员会

名誉组长

季加孚北京大学肿瘤医院

专家组组长

解云涛北京大学肿瘤医院

专家组副组长

吴鸣北京协和医院

丁培荣中山大学附属肿瘤医院

贾淑芹北京大学肿瘤医院

家族遗传性前列腺癌执笔专家

朱耀复旦大学附属肿瘤医院