伟哥战争

书名：《二十年之诉》

（揭示中国知识产权发展进程中的国际较量与复杂矛盾）

作者： 杨黎光

出版社： 作家出版社

出版时间： 2022-06

ISBN： 9787521218527

定价： 79.00

第一章：失乐园

第三节 一氧化氮

1847年，意大利化学家A·索伯雷进行了一次前人未曾有过的尝试：用浓硝酸与浓硫酸的混合溶液对甘油进行硝基化，最后获得了一种黄色、油状的透明液体——硝化甘油。

一段百转千回的创新接力由此开启。

当时的欧洲正处于工业革命时期，开发矿山、挖掘河道、修建铁路、开凿隧道等等，迫切需要大当量的炸药。作为烈性炸药的主要成分，硝化甘油的发明恰逢其时。但是这种物质异常敏感，使用极不安全，轻微震动一下就有可能爆炸。由于一开始并不知道这个特点，发明者索伯雷的脸就在一次实验中被炸伤，留下了严重的伤痕而毁了自己的容貌。1859年，日后名垂青史的瑞典诺贝尔父子用自己研发的“温热法”自以为降服了硝化甘油，并于1862年建厂生产。结果在投产不久，就因在搬运过程中发生了碰撞，工厂发生了爆炸。这一次后果更严重，诺贝尔的父亲受了重伤，弟弟竟然被炸死了，因此，为了安全瑞典政府明令禁止重建这座工厂。

诺贝尔锲而不舍毫不气馁，他在一艘驳船上建立了新的试验室，然后把驳船拖到一个周围没有人的湖面上进行实验。一次，他偶然发现，硝化甘油可被干燥的硅藻土所吸附，吸附了硝化甘油的硅藻土无论怎样搬运都不会发生爆炸，从而实现了安全运输。1865年，诺贝尔又发明了雷汞雷管，与安全导火索合用，成为可靠的引爆手段。由此，他终于研制成功运输安全、性能可靠的黄色炸药——硅藻土炸药。差不多10年后，他又研制出最早的硝化甘油无烟火药弹道炸药。

诺贝尔在瑞典的斯德哥尔摩建立了世界上第一座硝化甘油炸药工厂。依靠生产炸药，他成为欧洲巨富，也成就了他名垂青史的事业，就是后来设立的“诺贝尔奖”。

不仅如此，有情有义的诺贝尔饮水思源，高薪聘请硝化甘油的发明者意大利化学家索伯雷担任自己在阿伯格利亚那公司的顾问。1879年，诺贝尔还在这家公司的外面竖立起了索伯雷的半身雕像，并在索伯雷去世之后，为他的妻子提供了一份终身养老金。作为炸药的硝化甘油作用还远不止此，它还在等待着人们的发现。后来人们发现一种奇怪的现象，在诺贝尔的炸药工厂里，工人们会集体出现一种“周一病”症状：当工人们过完周末返回工厂时，普遍会感到脸上潮红，并伴有剧烈的头痛，这种现象一直无法消除。

于是，工厂请来专家寻找原因。专家经过一段时间的观察和验证，一个惊人的现象被发现了：硝化甘油会扩张血管！生产炸药的工人们在一周工作中被硝化甘油所包圍，血管得到了充分的舒张。回家过周末，使他们的身体又恢复了常态。周一返回工厂，再度置身于充盈着硝化甘油的环境中，血管又会再次得到舒张，因此工人们就会由于脑部的血管扩张而出现脸热、头痛等“周一病”症状。受此启发，药理学家们随后将硝化甘油开发成一种缓解心绞痛的药物，后来人们也习惯地称之为硝酸甘油。之所以称为“甘油”，是因为当时索伯雷在品尝时发现它味道甜，有芳香气味，并伴有辛辣的感觉。这个为硝化甘油挨了史上第一炸的化学家还曾提醒世人，“在品尝的时候要十分小心，因为即使是微小剂量的硝化甘油，放在舌头上也会导致严重的头痛，而且要持续几个小时。”

诺贝尔晚年患有心脏病，医生给他开的药物就是硝酸甘油。但他始终拒绝服用，不相信这个被他用来开山辟路的爆炸物，能为他炸开心肌供血之路，原因就是在研制炸药的过程中，硝酸甘油导致剧烈头疼的生理印痕过于深刻，使诺贝尔难以忘记。1896年，在去世前7个星期，诺贝尔还给朋友写了一封信，说“这难道不是命运的极大讽刺吗？医生给我开的处方居然是服用硝酸甘油！为了不让化学家和大众感到害怕，他们叫它屈尼特林”。诺贝尔在遗嘱中声明捐出在当时堪称巨款的3100万瑞典克朗，设立如今已经成为全世界科学家们一生中能够获得的最高荣誉的“诺贝尔奖”。

诺贝尔奖最初分设生物学或医学、物理、化学、文学、和平等5个奖项，于1901年首次颁发。1968年，瑞典国家银行在其成立300周年之际，捐出大额资金给诺贝尔基金，增设“瑞典国家银行纪念诺贝尔经济科学奖”，该奖于1969年首次颁发，人们习惯上称这个额外的奖项为“诺贝尔经济学奖”。高斯说“数学是科学之王”，培根说“数学是打开科学大门的钥匙”，著名报告文学作家徐迟在他的名作《哥德巴赫猜想》中这样比喻道：“自然科学的皇后是数学，数学的皇冠是数论。哥德巴赫猜想，则是皇冠上的明珠。”

那么，为什么没有诺贝尔数学奖呢？

一个广为流传的传言是说诺贝尔有一个比他小13岁的女友，但她后来和一位数学家私奔了，这件事让诺贝尔大受刺激，他从此不谈婚娶，直到生命的尽头仍是个单身汉。也正是因为如此，诺贝尔在设立“诺贝尔奖”时毫不客气地把数学排除在外。当然这只是个无法证实也无法证伪的花边新闻。诺贝尔忽视数学也是受他所处的时代和他的科学观的影响。19世纪下半叶，化学领域的研究一般不需要高等数学，他本人根本无法预见到数学后来在推动科学发展上所起到的巨大作用，因此留下了诺贝尔数学奖的遗珠之憾。

硝酸甘油的给药方式主要为舌下含服，因为它的脂溶性很高，可以迅速通过舌下静脉丛进入血液循环，从而起到扩张冠状动脉，缓解心绞痛的作用。如果口服的话，就会有90%以上的硝酸甘油在胃肠道及肝脏中被灭活，仅有不足10%进入血液循环，所以对心绞痛的病人不能迅速起效。

差不多100多年之后，才终于等来了3位解谜者。

1978年，纽约州立大学卫生科学中心的弗奇戈特教授在“乙酰胆碱对动脉收缩的影响实验”中偶然发现：在将兔子动脉剪断的过程中，如果小心不去触碰动脉内皮层的话，剪下的动脉段对药物就呈现扩张反应。反之，如果在操作过程中将动脉内皮层磨掉的话，动脉对药物就没有反应。也就是说，血管对药物产生反应，依靠的是它的内皮细胞层。内皮细胞受到刺激后，是怎样产生一种让血管平滑肌松弛的物质呢？这种物质又是什么？该怎么证实这个猜想呢？

他设计了一个十分简单却巧妙的实验：将一段兔子的动脉除去内膜，然后与另一段同样大小却没有除去内膜的动脉叠放在一起，内表面冲着内表面。奇迹发生了：那段除去了内膜层的动脉在这个“三明治”式实验中，出现了松弛反应。这说明，内皮细胞能够产生一种未知的弥漫性物质，就像一位信使，唤醒血管，使之松弛。1980年，这一发现在著名的《自然》杂志上发表。弗奇戈特将这种“弥漫性物质”称为“内皮细胞松弛因子”。

1979年，美国弗吉尼亚大学穆拉德教授，从牛的动脉血管中取出一块活体组织观察，发现硝酸甘油等有机硝酸酯类化合物必须经过代谢，转化为一氧化氮（化学式NO）之后，才能扩张血管。于是他大胆推测，一氧化氮有可能是一种对血管有调节作用的信使分子。

一个发现了血管内皮细胞可以释放一种物质使血管松弛，另一个发现了硝酸甘油必须转化成一氧化氮才能调节血管，这两者之间是不是有着某种内在的必然联系呢？

第三位科学家及时站出来了。美国图兰大学伊格纳罗教授利用光谱分析技术，证实了自己的推测：一氧化氮分子就是内皮细胞松弛因子。

1986年，伊格纳罗与弗奇戈特联合公布了这一发现。人们恍然大悟，原来，一氧化氮，这种汽车尾气中造成大气污染的气体，竟然可以由我们人体内的某些细胞自行产生。这个小分子像人类健康忠诚的信使，可以穿透任何细胞，到达任何组织。

还有一种说法，弗吉尼亚大学穆拉德教授，是1977年而不是1979年发现一氧化氮可能会调节人的血管。穆拉德是一位治学严谨的人，喜欢对他所感兴趣的问题问一个为什么，然后千方百计地去寻找答案。他对硝酸甘油的研究，开始于他拿到药理学博士学位后不久，有一次他去看望一位医生朋友，这位医生朋友是心脏病医生，那天正在用硝酸甘油治疗一位心脏病发作的病人，穆拉德看到了病人服药后症状的减轻，这引起了他的兴趣。作为药理学博士自然想到了硝酸甘油药理方面的知识，回到学校他翻遍了他所能找到的书籍，发现几乎所有的药理学著作在谈到这一点时都含糊其词，只是说这种药物能够有效地使心脏血管得到扩张，至于是什么原因造成扩张的，没有一部药理学著作讲得清楚。

通常情况下，心脏疾病主要是心脏血管阻塞或者收缩造成供血不足，使病人心绞疼，硝酸甘油因能扩张人的血管，从而能舒缓病情。但是硝酸甘油为什么会造成心脏血管扩张呢？那些医学著作对此都是语焉不详，穆拉德教授立即意识到这是一个十分有趣的问题，为此，他便开始投入这一选题的研究。

最初的研究主要集中于硝酸甘油，后来又扩展到其他的硝酸盐类药物。通过大量的实验，他证实硝酸盐类药物能够分解出一氧化氮气体，在当时人们尚未明确认识到气体可以作为有机体的信息分子而起作用时，穆拉德也无法证实这一点，因此他在自己发现的基础上，提出了一个大胆的假设：他认为硝酸甘油以及其他硝酸盐类药物，之所以能够引起心血管扩张，关键在于它们能够释放出一定数量的一氧化氮气体，正是这种气体对血管平滑肌起到了调节作用，似乎使其细胞组织变得松弛起来，于是增加了血液的流动速度。他进一步推测，身体内许多内源性物质，如荷尔蒙等，极有可能同样是通过一氧化氮而起作用的。

穆拉德将自己的这个研究结果公之于众。但是，并没有像他想象的那样引起轰动。人们认为，它仅仅只是一种需要经过证实的假设，而且即使这种假设真的被证实，那似乎也只是证实了一种早已被人们认识的物质对人体的作用过程，那有利于后来人们运用这一物质，却没有引导人们去进一步发明或者创造。在许多人看来，这虽然也可以称为是一种发现，却很难划归为伟大的发现。穆拉德并没有引起人们充分的关注。世界上的许多事情就是这样，在一件伟大的事情已经发生的时候，一开始人们通常都不太可能及时认识到其伟大性，穆拉德的发现便是如此。这一发现的伟大性直到20年之后，当“Viagra”出现时，才真正被人们所认识。

最后证实起作用的这个“传输因子”就是一氧化氮，是后来的弗奇戈特与伊格纳罗继续研究的结果。1986年7月，弗奇戈特与伊格纳罗博士在一次国际学术会议上宣读了他们的论文，他们比穆拉德幸运多了，这一研究成果立即在会上引起了轰动，这两位科学家也因此一起一跃而成为世界顶尖级科学家。而穆拉德却沉默了近10年。

此后，国际社会便掀起了一次研究高潮，进一步的研究结果很快取得了许多突破，证实了一氧化氮在循环系统中作为信号分子起到关键性作用，当一氧化氮由血管内皮细胞产生时，它很快就会透过细胞膜，传导至内皮下的肌细胞，就像开关一样使平滑肌停止收縮，从而使血管扩张，它同时也能够防止血栓的形成。很快，人们又有了进一步的认识，意识到从糖尿病到高血压，从癌症到毒瘾，从中风到肠炎，甚至是败毒症引起的休克等，在所有的这些病理过程中，一氧化氮几乎都扮演着极其重要的角色。也就是说，一氧化氮在人体中起到一种极其重要的作用。

这一发现对于人类的医学研究实在是太重要了，由此而始，一氧化氮便在临床中充当着一个极其重要的角色，因为药理学家们又发现一氧化氮由神经细胞产生时，它就快速地在神经上传播，瞬间便能激活所有的神经细胞，这样就能够调节人体内的细胞活动，直接影响到人类的行为以及机体活动状态。人们还发现，白细胞不仅可以利用一氧化氮杀死细菌、真菌及寄生虫，而且也能够阻止癌细胞的扩散，科学家们认为这很可能是人类彻底征服癌症的一个有效途径。

另一方面，也发现一氧化氮的存在在某些时候将会对人体有害，那不仅仅是因为像汽车尾气那样吸入太多一氧化氮会引起中毒的问题，例如当出现细菌感染导致的败毒症及循环性休克时，一氧化氮使得血管扩张，血压下降，便会加重病人的休克，因此，人们又在此基础上研究出了一氧化氮的阻抗剂，并用于急救之中，收到了很好的效果。后续研究证实了一氧化氮除了控制血管自身口径、调节流速及压力之外，还在人体血液凝固、抗休克、自身免疫、小肠蠕动、行为认知等各方面发挥巨大作用，是对付细菌、病毒和血液垃圾的有效武器，能够杀死多种病原体。

这是人类史上第一次发现气体分子在体内发挥信号作用。一条全新的医药研究高速赛道就此建成，接下来的10年间，一氧化氮的应用研究成果就超过了75000种，而且这个数据还在不断被刷新。基于一氧化氮的研究，涌现了诸多涉及心血管、中风、关节炎、神经系统以及治疗癌症的重大创新药物。1992年，一氧化氮被著名的《科学》杂志评选为“年度分子”，同时以“Just say NO”为封面、以“NO News is Good News”为题发表专论，高度评价了一氧化氮的发现及其生物学意义。

穆拉德当年研究的价值越来越被人们重视。他和弗奇戈特于1996年共同获得被誉为“诺贝尔奖风向标”的美国医学业内大奖“拉斯克医学研究奖”。历史上，“拉斯克医学研究奖”得主接下来几乎都能成为诺贝尔奖的获得者。1998年10月12日，在诺贝尔本人出生的这个月，瑞典罗林斯卡医学院决定把当年的诺贝尔生理学或医学奖授予珠联璧合、接力研究一氧化氮的穆拉德、弗奇戈特、伊格纳罗三人。诺贝尔奖委员会在颁奖颂词中感叹：一氧化氮，那不是一种在氮燃烧时所形成的普通污染物吗，竟对人体器官行使重要的功能，这项发明令人惊讶！

從时间的叠合度来看，“Viagra”这条一氧化氮之藤上结出的大瓜，对三位科学家获得诺贝尔奖似有助推之功。一些媒体也不由分说给三人戴上了“‘Viagra之父”之类的帽子。但科学家们似乎并不想领这个情，三个人在不同的场合均表达过差不多同样的意思：一氧化氮是个伟大的发现，基于此发现研发出来的“Viagra”，“只是一个小小的副产品”。呵，在科学家眼里只是一个小小的“副产品”，后来在全球却掀起了一股“蓝色风暴”，而在中国为了争夺“伟哥”商标的所有权，打了一场20多年的官司，号称一场“伟哥的战争”。

科学家赢得了巨大的荣誉，而制药公司赢得了巨额利润。

这个时候，人们恐怕不会想到一个人，他还在南美的一所大学里默默地耕耘，是他先于弗奇戈特与伊格纳罗半年就发现了“传输因子是一氧化氮”。他叫莫尼卡，是南美的一位年轻科学家，巴西萨尔瓦多一所大学的助理研究员，他一直都在独立地寻找内皮松弛因子，并且于前一年的年底发现了这种因子，就是约在10年以前穆拉德提出的氧化氮的假设，他明确发现了那是一氧化氮。莫尼卡的发现比弗奇戈特与伊格纳罗至少早了半年。这项发现的一些功劳本应有这位年轻人的一份，但是非常遗憾，因为他身处南美，又是一个小小的助理研究员，根本没有出席国际学术会议的机会，也就没有在世界学术舞台上宣布他的发现的机会。他的论文也无法刊于世界一流学术杂志，只是发表于当地一家并不著名的刊物上，没有及时被人们发现，所以国际学术界将这一发现的功劳，记在了弗奇戈特与伊格纳罗两位博士的头上。因此，所有那些辉煌的时刻，所有人弹冠相庆的时候，都没有他的身影。当然，三位科学家特别是弗奇戈特与伊格纳罗的关于“一氧化氮”的研究成果，是他们独立完成而且成果卓著的科学之花。

下期预告：第四节 阴错阳差

对于现代制药业来说，任何新的基础理论的进步，都意味着新的靶点，新的药物的研发。三位科学家的发现，揭开了治疗心绞痛的百年老药硝酸甘油的作用机制： 硝酸酯类化合物被催化生成了一氧化氮，一氧化氮在“送信”的过程中又将三磷酸鸟苷（GTP）变成了环磷酸鸟苷（cGMP）。环磷酸鸟苷的增多会影响细胞内外钙离子的分布，也就影响了细胞的膜电位，从而使平滑肌松弛，增加血流量，降低高血压。