半夏泻心汤经皮给药改善顺铂化疗相关性呕吐的临床研究*

闫康鹏，何静思，胡继龙，吴 昆，郑 智

(1.江西省肿瘤医院 腹部肿瘤外科，江西 南昌 330029；2.江西省肿瘤医院 中西医结合科，江西 南昌 330029)

近年恶性肿瘤在我国发病率及死亡率呈不断上升之势[1]。化疗是治疗恶性肿瘤的重要手段之一，顺铂(Cisplatin，CDDP)是现今临床常用的化疗药物，有着价格低廉、抗瘤谱广、疗效确切的特点，但化疗后伴随的相关性恶心呕吐(CINV)也不容忽视[2]。CINV是由多种神经递质及其受体介导呕吐中枢从而发生病理反射[3]，主要有5-羟色胺(5-HT)及5-HT3受体、P物质及神经激肽1(NK-1)受体、多巴胺及D 2受体。现在西医针对CINV的治疗主要有NK-1受体阻滞剂、多巴胺受体拮抗剂、5-HT3受体阻滞剂、地塞米松等[4]，在急性CINV的应用中也能达到一定的疗效，但存在明显的副反应。本课题所采用的TTS又称透(经)皮传递系统或透皮治疗制剂，系指经皮给药的新制剂，它可使药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，以达到预防或治疗疾病的作用。本研究采用经方半夏泻心汤经皮离子导入给药改善顺铂化疗相关性呕吐，以期为治疗本病提供更多的科学依据，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取江西省肿瘤医院病理确诊为恶性肿瘤患者，采用完全随机方法分为对照组和治疗组，各30例。对照组中，年龄19岁～64岁，平均(48.66±4.46)岁；病程0.7 a～4.5 a，平均(1.53±0.61)a。治疗组中，年龄18岁～65岁，平均(49.76±4.56)岁；病程0.5 a～4 a，平均(1.61±0.57)a。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已经过伦理委员会批准。

1.2 纳入标准

①确诊为恶性肿瘤患者，有治疗意愿，生存时间预计超过3个月；②年龄区间为18岁～65岁之间，既往未接受过化疗，拟接受顺铂为基础的双药化疗；③ECOG评分≤1分；④无化疗禁忌证；⑤生命体征正常，对本次研究所有相关操作均能积极配合，并签署知情同意书。

1.3 排除标准

①无法口服药物；②试验期间需放疗；③有长期激素使用史；④部分或完全性肠梗阻；⑤脑转移；⑥持续应用阿片类药物者，或服用精神类或镇静药物者；⑦存在认知、视听及精神疾患，不能配合研究者；⑧对中药过敏者；⑨肾脏肌酐清除率<60 mL/min；⑩不能参与并完成整个完整疗程者。

2 治疗方法

化疗方案为培美曲塞(500 mg/m2，d 1)/吉西他滨(1 000 mg/m2，d 1、d 8)/多西他赛(75 mg/m2，d 1)/伊立替康(180 mg/m2，d 1)，按常规预处理。顺铂采用3日化疗方案，25 mg/m2，d 1～d 3。

2.1 对照组

对照组患者化疗第1天起予预防性止吐治疗，盐酸帕洛诺司琼注射液0.25 mg，静脉点滴，每日1次，5 d为1个周期。

2.2 治疗组

在对照组基础上使用经皮离子导入经方半夏泻心汤(半夏12 g，干姜9 g，黄芩9 g，人参9 g，黄连3 g，大枣4枚，炙甘草9 g)。具体操作如下：选择中脘、关元、天枢、足三里、太冲穴。将经方半夏泻心汤配置为经皮离子导入制剂，即上述药物研成细粉，冲入100 mL温水备用。使用我科中医定向透药治疗仪(WND-ZZ-2TD桂林市威诺敦医疗器械有限公司)，取备用的汤液100 mL加温后(温度40 ℃左右)，浸湿治疗仪电极衬垫，置于上述穴位，接阳极、阴极对置导入，30 min/次，1次/d，5 d为1个周期。

3 疗效分析

3.1 观察指标

①呕吐程度：根据CTCAE 4.0化疗不良反应的分级评价标准，0级：24 h发作1次～2次(间隔5 min)；Ⅰ级：24 h发作3次～4次(间隔5min)；Ⅱ级：24 h发作≥6次(间隔5 min)，需要鼻饲，肠外营养或住院治疗；Ⅲ级：危及生命，紧急治疗；Ⅳ级为死亡。从0～Ⅳ级分别对应1分～5分，将患者化疗后出现恶心呕吐症状用积分的形式每日记录，观察治疗前后呕吐情况，并进行统计。②化疗前后两组血清5-羟色胺(5-HT)的含量。③采用SF-36生活质量量表，对比两组治疗后患者生活质量。

3.2 统计学方法

3.3 治疗结果

3.3.1 两组治疗前后呕吐积分比较

两组治疗前呕吐积分比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后呕吐积分均降低，且治疗组低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后呕吐积分比较

3.3.2 两组治疗前后血清5-HT指标比较

两组治疗前血清5-HT指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后血清5-HT指标均降低，且治疗组低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清5-HT指标比较

3.3.3 两组患者生活质量比较

两组治疗后生活质量比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组生活质量比较分)

4 讨 论

化疗后出现的恶心、呕吐症状，按照中医学理论当属“呕吐”范畴。癌症患者久病，正气亏虚，而化疗药物作用于体内，损伤脾胃。脾胃功能受限，不能正常运化水湿，日久湿浊内生。且患者气血亏虚，卧床时间长，活动量少，湿邪乘虚而入，内、外湿相合，脾胃运化失常，胃气上逆则出现恶心、呕吐[4～5]。因此，本病多属本虚标实，邪气与正气之间的虚实变化是治疗本病的重点，并贯穿始终。治疗原则应为益气和胃、化痰降逆。

经方半夏泻心汤记载于《金匮要略》中，后世称其为“呕方之祖”，有明显降逆止呕的效果[7]。笔者查阅近10 a的文献发现，后人将其应用于多种呕吐病症的治疗中，如梅尼埃病、贲门痉挛、神经性呕吐、胃癌、胃炎及因放射治疗所致呕吐等，均有良效[7～8]。顺铂为现临床常用的化疗药物，其致呕率高，它可使外周及中枢神经递质5-羟色胺升高，引起迷走神经兴奋，从而导致呕吐发生。

近年来，经皮透药系统是药剂学研究中新兴与热门的制剂给药系统，将药物经特殊设计的制剂装置，在保证皮肤无任何损伤的情况下，将药物导入至皮肤内侧，并参与人体循环系统中，达到给全身用药的目的。它具有提高患者顺应性、维持稳定的血药浓度、避免肝肠首过效应及提高用药安全的特点[9]。呕吐为化疗期间最常见的不良反应，在临床治疗过程中不容忽视，其控制情况关系着患者的依从性，进而关乎整个治疗效果。近年来，西医对CINV的发病机制有了比较深入的了解，西药大多数价格昂贵且副作用较多，患者常常难以接受。而中医药具有价廉、简便和副作用小的特点，而且在防治延迟性CINV及预期性CINV方面具有一定优势[10～11]。

本研究采取经皮离子导入的方式将经方半夏泻心汤应用于改善顺铂化疗相关性呕吐，可有效降低呕吐积分、5-HT指标，治疗组呕吐率低，生活质量较对照组高，差异具有统计学意义(P<0.05)。

综上所述，经方半夏泻心汤经皮离子导入给药改善顺铂化疗相关性呕吐效果可观，适合临床推广使用。