胎盘植入性疾病治疗进展

何小荣，韩曦，王亚琴

（西安医学院研究生院，陕西 西安 710000）

0 引言

胎盘植入性疾病（placenta accrete spectrum disorders，PAS）是一组由各种原因导致胎盘附着深度异常的疾病，可造成分娩过程中胎盘剥离困难或不能剥离，进而造成产妇致命性产后出血危及生命。胎盘由底蜕膜、叶状绒毛膜及羊膜组成，正常情况下，受精卵着床后，子宫内膜随即发生蜕膜化，胎盘附着部位的子宫内膜称为底蜕膜；底蜕膜与固定绒毛的滋养层细胞共同形成蜕膜板，成为一道天然屏障，以防止胎盘绒毛侵入子宫肌层。若子宫内膜因宫腔手术、反复流产等创伤造成缺陷或子宫蜕膜发育不良，胎盘绒毛将侵入子宫肌层，发生PAS[1]。根据滋养细胞侵入深度的不同，将其分为胎盘粘连（placenta accreta,PA）、胎盘植入（placenta increta,PI）及穿透性胎盘植入（placenta percreta,PP）。根据胎盘绒毛植入面积的大小又可分为局灶性、部分性及完全性PAS。近些年PAS 发病率呈逐年上升趋势，2019 年澳大利亚的一项回顾性研究显示PAS 发病率高达23%[2,3]。为降低PAS 不良围产结局的发生率并对其进行规范管理，国内外专家学者近年来也相继发表了多版PAS 诊治共识及指南，由此也产生了一系列新的治疗和管理办法。以往的治疗方式主要以子宫切除术为主[4]，但对妇女身心损害严重，随着医疗水平的不断提升，已不再常用，临床上保守性治疗方法日渐增多且疗效显著，而国内目前尚无针对PAS 的统一治疗规范。因此，本文结合国内外文献将现有PAS 治疗方式做一综述，供临床治疗与管理的参考。

1 保留子宫的治疗

由于子宫切除对患者生理及心理上带来的不可逆伤害和妇女保留生育力的强烈意愿等原因，PAS 的保守方法治疗逐渐成为研究热点并在临床上效果上获得肯定，同时降低了PAS 患者子宫切除率。Jauniaux,E 等发表的文章显示，有75%-80%经保守治疗的患者避免了切除子宫[5]，2019 年国内一项纳入2219 例患者的多中心研究显示PAS 子宫切除率已低于20%[6]。同时有研究指出成功保留子宫的患者再次妊娠概率为86%-89%[7,8]，虽然保守治疗成果喜人，但关于再次妊娠产科结局方面的研究数据有限，不过可以确定的是保留子宫后再次妊娠出现母体不良结局的风险将增加，有研究证实，保守治疗成功的患者中，后续再次妊娠PAS 复发率近30%[9]。因此，目前保守治疗方法虽较多，但应严格把握适应证并向患者及家属陈述利弊，根据患者病情因地制宜，制定个体化的治疗方案。国际妇产科联盟（FIGO）将现有保守治疗方法主要总结为以下4 类[10]：原位保留胎盘、手工剥离胎盘、保守性手术治疗、3-P 手术治疗。

1.1 原位保留胎盘

指胎儿娩出后将胎盘原位保留，辅以其他治疗措施如药物治疗、血管内介入治疗、高强度聚焦超声治疗（HIFI）或宫腔镜电切等辅助治疗手段，或以上多种方式联合运用，加速胎盘从宫壁脱离，进而达到治疗目的。原位保留胎盘适用于生命体征平稳、无活动性大出血、无感染、肝肾功能及凝血功能正常的部分性或完全性胎盘植入患者。但此种治疗方法治疗周期长，存在潜在感染、晚期产后出血等诸多风险因素。有研究提示，约20%-30%的患者在保留胎盘的治疗过程中因感染、迟发性产后出血须行子宫切除术[11]，故其临床应用中应严密观察并密切随访。2018 年FIGO 指南认为原位保留胎盘质量证据中等，并获得较强推荐[9]。在预后方面，原位保留胎盘治疗成功后再次妊娠PAS 复发的风险为13%-29%[12,13]，其远期并发症还包括月经不调、宫腔粘连等。无论选择何种方式，均应严格把握指征，若医院没有救治及随访条件，患者生命体征平稳，应考虑在积极的支持治疗措施下转诊至上级医院。所有分娩机构应考虑到每一个孕妇分娩出现PAS 的可能，并备有计划，以便能够快速稳定患者的病情并转诊至上级医院[14]。

1.1.1 药物治疗

临床常用药物主要有甲氨蝶呤（MTX）、米非司酮、氟尿嘧啶（5-FU）、天花粉，以及中草药如加味生化汤等。

1.1.1.1 甲氨蝶呤

MTX 结构与叶酸类似，能够竞争性抑制二氢叶酸还原酶，干扰DNA、RNA 合成，从而抑制细胞增殖。MTX 的毒性作用主要发生在正常和增殖迅速的组织，特别是骨髓及胃肠道，因此也有学者认为MTX 在促进残留胎盘组织吸收脱落方面效果不大[15]，因为分娩后子宫、胎盘及宫旁组织较孕期血供减少，滋养细胞失去活性，不再分裂增殖，局部药物浓度低，治疗效果不佳并增加了全身药物副反应。Timmerman 等的研究发现，原位保留胎盘的患者使用与不使用MTX 辅助治疗效果差异不大[16]。另外，MTX 具有广谱抗肿瘤活性，可引起骨髓抑制、胃肠道异常等诸多不良反应，甚至有MTX 引起产妇死亡的报道[15,17]，因此，2018 年FIGO 指南不建议使用MTX 行保守治疗[4,18]。

全身用药：无统一规范，多与米非司酮片联合使用，主要包括：①单次给药：MTX 1mg/kg，肌内注射；②连续给药：MTX 20mg，静脉给药，每日1 次，连用5 日；③序贯疗法：（第1、3、5、7 天，MTX 1mg/kg 肌内注射，第2、4、6、8 天予四氢叶酸0.1mg/kg）。

局部用药：B 超引导下经腹胎盘局部多点注射MTX，可避免首过效应，减少药物全身副反应，增加局部药物浓度，提高疗效并缩短疗程；亦可同时口服米非司酮或联合宫腔镜、清宫、子宫动脉栓塞等方法。陈功泉[19]、王亮[20]等进行的研究均证实了超声引导下局部注射MTX 治疗PAS 的有效性，但目前缺乏大样本的病例对照研究，临床使用安全性及有效性有待进一步证实。

1.1.1.2 米非司酮

属于抗孕激素类药物，能竞争性结合孕酮受体，明显增强子宫对前列腺素的敏感性，使蜕膜变性、坏死，促进残留的胎盘组织坏死、脱落并排出。与米索前列醇联合应用是目前药物流产的主要用药方案。其不良反应主要有恶心、乏力等，发生率低，症状轻，疗效确切[21,22]，临床应用较为广泛，且常与其他药物联合应用。

用药方法：无统一用法，多为经验性用药。常用方法为：①单药使用，25-50mg 口服，每日2 次，后续根据患者病情变化决定用药；②联合MTX 可使疗效叠加，也可以辅以中药治疗后行清宫或宫腔镜下电切术。

1.1.1.3 氟尿嘧啶

5-FU 是胸苷酸合成酶抑制剂，可干扰DNA 的合成，使滋养细胞坏死脱落，但副作用大，包括骨髓抑制、胃肠道反应、皮疹、静脉炎等。2012 年王仕会报道1 例产后胎盘植入予5-FU 静脉化疗成功治疗病例[23]。

目前临床应用少[10]，国内多用于B 超引导下经腹胎盘部位局部注射，每次25-30mg，每周2 次，2 次为1 个疗程。

1.1.1.4 天花粉

天花粉蛋白是从中药瓜萎中提取并结晶获得的一种植物性蛋白。但具有较强的抗原作用[24,25]，注射后能使人体产生特异性抗体，抗原抗体复合物特异性沉积于滋养细胞中，致其坏死、变性，加速绒毛组织脱落，也因为这一特性，禁用于过敏体质及青霉素过敏患者。陈晓红等发现天花粉蛋白治疗PAS 有效[25]。

目前临床应用少。现有用法：分娩后3-7 天，患者生命体征平稳，天花粉注射液皮试阴性后，1.2mg 宫颈注射，30min 后肌内注射地塞米松10mg；第2 天及第3 天继续肌注地塞米松10mg 以减少不良反应。

1.1.1.5 加味生化汤

主要成分有当归、川芎、桃仁、炮姜。当归补血活血，化瘀生新，行滞止痛；川芎活血行气；桃仁活血祛瘀；炮姜入血散寒，温经止痛，化瘀生新。可缓解血栓形成，减轻血管炎症[26]。临床应用少，多与其他药物联合治疗PAS[27,28]。

1.1.2 血管内介入技术

随着介入治疗的发展和应用，血管内介入技术为PAS 治疗提供了新的方向。主要治疗方案包括盆腔动脉栓塞术及腹主动脉/髂内动脉球囊预置术。腹主动脉球囊预置术相对简便，可节省手术时间，是控制PAS 患者术中出血最有效的方式[29]，其并发症主要有远端缺血、再灌注损伤、血栓形成及下肢血管栓塞，采用间歇球囊阻断法，并将阻断时间平均控制在30min 以内可以有效减少相关并发症的发生[30,31]。相对于腹主动脉球囊预置术，髂内动脉球囊预置术对麻醉方式要求高，且并没有减少产妇术中出血量及子宫切除率[32]，因此其实际临床效果有待探究。

盆腔动脉栓塞术多用于栓塞子宫动脉及髂内动脉，是治疗产后出血的紧急措施之一。栓塞剂常为吸收性明胶海绵，可在术后2 周左右自行吸收，动脉血液复通，避免供血器官缺血坏死。子宫动脉栓塞术耗时长，需要在时间条件允许的情况下进行；髂内动脉栓塞术用于要求短时间内完成，或子宫动脉开口狭窄或角度异常无法插管、侧支循环丰富、有子宫动脉以外血管出血者。两者相比，子宫动脉栓塞术针对目标血管进行栓塞，术后并发症更少[33]，较为常用。

此外，也有学者提出子宫动脉化疗栓塞术的在临床中的应用[34,35]，它指经血管介入技术在子宫动脉灌注甲氨蝶呤后再行子宫动脉栓塞术，以加速绒毛组织坏死脱落。然而李娟[35]等研究却发现，经此法治疗后患者术后疼痛及发热发生率高，残留胎盘吸收、排出较慢。目前该方法研究报道不多，临床效果有待进一步证实。

1.1.3 高强度聚焦超声

HIFU 指聚焦一定剂量的超声波穿透体表组织达病灶，使病灶区域温度瞬间升高达60℃-100℃，蛋白迅速变性及凝固型坏死，对病灶造成不可逆损伤的一种无创治疗手段。因此在大剂量治疗的情况下会增加皮肤烫伤、周围组织损伤、短暂疼痛等并发症的风险，另外，点-线扫描的治疗方式，其定位可因骨盆遮挡而不便操作，而且对于PP 患者，可增加子宫破裂风险，因此临床应用具有一定局限性。HIFU 最大的优势在于对卵巢功能无明显干扰[36]，安全有效的同时具有临床推广价值[10]。

1.1.4 宫腔镜电切术

宫腔镜能够直观观察胎盘植入的位置、面积等，尤其当病变位于宫角、宫底等特殊位置时，能显著减少宫腔操作对正常子宫内膜的损伤，降低术后宫腔粘连、月经量少、继发性不孕等并发症的发生。但因为是宫腔内操作，无法判断植入深度，故术中可行B 超引导下或腹腔镜监视，指导电切环切割深度。此法对术者宫腔镜操作技术要求较高，常在米非司酮、子宫动脉介入化栓术预处理后、在植入部位组织坏死、血运减少的情况下进行。

1.2 手工剥离胎盘

各指南均推荐其为处理产后出血的首要步骤[10]，指分娩时强制剥离胎盘，从而避免胎盘残留影响子宫收缩出血进一步增多。适用于PA 患者，对于PI 及PP 患者，若强烈要求保留子宫，可尝试使用，并在胎盘剥离后迅速通过缝合止血、宫腔填塞、血管内介入等方式辅助止血，同时应注意，强行剥离胎盘会增加出血、穿孔风险，应谨慎应用。

1.3 保守性手术

指原位保留胎盘，连同胎盘植入部位肌层一并切除后缝合修补子宫；或尽量剥离胎盘，再采用宫腔填塞、多点缝合等方法止血，达到保留子宫的目的。目前没有大规模前瞻性研究比较各手术方法的优缺点，处于探索性研究阶段。有学者结合多种术式形成改良术式，为临床应用提供新思路。胎盘局限性植入时，可以参考以下几种术式：（1）胎盘广泛性植入时，因其面积较大，可以采用传统宫体外压迫缝合术，如B-Lynch 缝合、Hayman 缝合；（2）宫体部出血难以暴露：可采用全层贯穿式缝合，但应谨惕宫腔粘连发生；此外，台湾大学学者[37]采用的“Nausicaa 蠕虫式缝合”，日本学者[38]提出的子宫后壁“封闭缝合术”均可在上述情况下达到有效止血的目的；（3）若植入部位累及子宫下段及宫颈，因子宫下段肌层菲薄而收缩不良，此时压迫缝合难以达到止血目的，针对此种情况，国内多家医院开创了多种保守性手术方案，如杨慧霞团队[39]开创的“子宫下段环形蝶式缝合”及华西第二医院[40]开创的“子宫下段波浪式加压缝合术”及“子宫颈内口缝合术”，均成功保留了患者子宫，达到止血并保留子宫的目的。

1.4 3-P 手术

即“Triple-P”手术法，2012 年由Chandraharan[41]等人提出，是一种新型子宫保留方法，国内应用不多。主要方法为避免切开血管性胎盘静脉窦，切除伴有PAS 组织的子宫肌层并重建子宫。2018FIGO指南因该法临床研究数据少未做评价。

2 不保留子宫的治疗

即子宫切除术，近些年保守治疗方式的不断发展已明显降低了子宫切除率[6]。但不可否认的是子宫切除术在治疗PAS 中的有效性，2015 年我国发布的PAS 诊治指南亦表示子宫切除是处理PAS并发产后出血的主要手段[4]，作为挽救患者生命的最后防线，在保守治疗失败、产时大出血，尤其在医疗水平较低，医疗资源匮乏地区，这一手段更不能够完全摒弃。但子宫切除将使患者永久丧失生育能力，对其身心造成不可逆的伤害，需根据患者病情谨慎选择。

主要包括全子宫切除术及次全子宫切除术，为避免残留宫颈后期恶变、需持续规律性行细胞血学监测、以及术后出血排液等相关问题，FIGO 指南推荐围产期紧急子宫切除选择全子宫切除术[11]。而在另外一项研究中[42]，有61%的学者支持选择原位保留胎盘的子宫次全切除术为其首选术式。一方面，子宫次全切除术操作相对简单、能减少术中出血及输血量，可以缩短手术时间、减少围手术期并发症，同时达到抢救生命的目的；另一方面，手术保留了一部分宫颈甚至子宫内膜，术后少量的月经来潮及基本表观结构的维持可以一定程度上减轻患者的心理负担，但次全子宫切除相较于全子宫切除并不能降低患者泌尿系统损伤风险[43]，且若病变侵及宫颈，次全子宫切除术并不能解决根本问题。研究提示，超过一半（55%）的母胎医学专家推荐使用全子宫切除术，其他（45%）专家推荐使用保留子宫颈的次全子宫切除术[9],所以具体手术方式的选择，依赖于术中情况、胎盘植入深度、范围、手术难度及术者水平等多因素的影响。

胎盘植入性疾病是引起产后出血的一大重要原因，以往治疗手段主要以子宫切除为主，现阶段医疗水平不断发展，多数保守治疗方案在保证其有效性的同时大大降低了子宫切除率。虽然保守治疗方案众多，并在不断发展中，但目前尚无统一规范，如HIFU 及一些改良的保留子宫术式缺乏大样本的病例对照研究进一步证实其安全性及有效性并跟踪预后情况，有待进一步研究。但无论选择何种方式，都当建立在保障孕产妇生命安全的基础之上，医院应建立有经验的多学科治疗团队为PAS患者保驾护航。