IA期肺腺癌病理高危因素及术后辅助化疗研究进展

沈晨 方文涛

1 前言

全球范围内肺癌发病率和死亡率居高不下，肺癌是我国疾病负担最重的肿瘤性疾病[1,2]。早诊早治是提高肺癌生存率的关键。非小细胞肺癌（non‐small cell lung caner, NSCLC）是肺癌的主要类型，其中肺腺癌占比逐步上升。依据第八版肿瘤原发灶‐淋巴结‐转移（tumor‐node‐metastasis, TNM）分期，IA期NSCLC患者接受根治性手术切除后预后较好，其中IA1期5年总生存率（overall survival, OS）超过90%。然而随着T分期的增加，患者生存率逐步下降，IA3期5年OS仅为77%[3]。既往研究显示IA期患者术后辅助化疗（adjuvant chemotherapy, ACT）无生存获益[4]，因此目前各指南均不推荐IA期行ACT[5‐7]。除了T分期外，组织学亚型、脉管侵犯（lymphovascular invasion, LVI）、气道播散（spread through air spaces, STAS）等也是影响肺腺癌患者预后的重要因素，本文将综述上述病理高危因素在IA期中的研究进展，并探讨ACT在IA期含病理高危因素患者中的作用。

2 ACT

1995年NSCLC合作小组进行了一项包含了14项临床试验共4,357例I期‐III期患者的meta分析[8]，结果显示对比单纯手术，ACT降低了13%的死亡风险，尽管差异未达到显著性水平（P=0.08）。在这之后陆续开展的5项前瞻性临床研究被纳入肺癌顺铂辅助化疗评估（lung adjuvant cisplatin evaluation, LACE）合作小组的meta分析[4]中，其结果显示化疗组预后明显改善（HR=0.89, P=0.005），5年OS提高5.4%。

LACE研究按照分期分层后显示IA期患者化疗并不能改善生存（HR=1.41, 95%CI: 0.96‐2.09），近期的回顾性研究和meta分析[9,10]也得出了相同的结论。对于I期患者，目前指南仅推荐IB期经筛选后的部分高危患者行ACT[5‐7]。由此在IA期中，能否像IB期那样找到部分可从ACT中获益的人群，是本文的讨论重点之一。

3 病理高危因素

肺腺癌患者即使是同一分期，受到病理高危因素和驱动基因的影响，预后也存在较大的异质性，如浸润性腺癌主要亚型就是独立于TNM分期影响预后的重要因素[11]，其中实体和微乳头亚型被定义为高级别模式[12]。另外，筛状和融合腺体是非传统的复杂腺体模式，研究发现以复杂腺体为主的患者预后与实体和微乳头型患者相当[13‐15]，且在一些主要亚型中，复杂腺体成分的出现（即占比≥5%）提示预后不良[16‐19]。

浸润性腺癌的变体包括黏液腺癌、胶样、胎儿型和肠型腺癌，由于发病率较低，生存数据有限。以往研究认为相较于非黏液腺癌，浸润性黏液腺癌患者预后更差[20,21]，然而越来越多的研究指出，黏液腺癌患者虽然肺内复发率更高[22,23]，但其预后并不差于，甚至优于非黏液腺癌[24‐27]；胶样腺癌的临床行为较为惰性，其预后与分期密切相关[28‐31]；胎儿型腺癌分为高级别和低级别两类，高级别胎儿型患者预后较差[32,33]，其生存率与微乳头型患者相似[34]；肠型腺癌具有侵袭性，在确诊时往往分期较高，因此预后较差[35‐37]。

LVI也称脉管癌栓，指肿瘤侵犯血管或淋巴管，在20世纪60年代就有学者发现肺癌患者伴LVI与预后不良有关[38]。有研究[39]指出对于I期‐III期NSCLC伴LVI的患者，复发风险将增加1.78倍，5年无复发生存率（recurrence‐free survival, RFS）显著降低（52.6% vs 87.5%, P<0.001）。

STAS的概念在几十年前已被提出[40]，2015年世界卫生组织官方发布了它的定义：微乳头簇状、实性癌巢或单个癌细胞扩散至肿瘤边缘外肺实质的气道内[41]。研究[42]认为不管是在早期还是晚期的肺腺癌中，STAS均与较差的RFS和OS相关。

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变是肺腺癌中一个最主要的驱动基因变异亚型。根据ADJUVANT研究的结果，与非EGFR突变型患者相比，EGFR突变型发生脑转移和骨转移的风险更高[43,44]，但是在可手术肺腺癌患者中EGFR突变是否会增加复发风险，影响总体预后，目前尚无定论。部分学者认为EGFR突变型患者预后反而更好[45‐47]，这些研究未按组织学主要亚型进行分层，事实上分化程度较高的亚型中EGFR突变频率反而更高[48‐51]。Ito等[52]在对亚型和分期分层后发现在I期以实体或微乳头为主（solid/micropapillary‐predominant, S/MPP）和IIA期‐IIIA期患者中，EGFR突变型5年RFS明显更差（49.6% vs 75.6%, P<0.01）。在现有针对IA期的研究中尚未看到明确的证据证明EGFR突变状态对预后的显著影响[53‐55]，因此尽管分子病理层面更贴近肿瘤发生发展的本质，目前对上述组织病理层面高危因素的讨论仍十分重要。

以下将具体论述组织学亚型、LVI和STAS对IA期患者预后的影响。另外有研究[56‐58]表明核等级、有丝分裂等级等因素同样与预后相关，不在本文的讨论范围。

3.1 组织学亚型

3.1.1 组织学主要亚型 在IA期中，相较于其他主要亚型，实体或微乳头型为主的患者预后更差，可能由于样本量的限制，二者差异并不明显[59,60]，因此通常将二者合并为一组进行分析。Ito等[61]的数据显示IA期S/MPP患者5年RFS显著低于其他主要亚型（83.3% vs 95%, P<0.05）。

3.1.2 微乳头成分（micropapillary component, MIP） 除主要亚型外含有的次要亚型（micropapillary‐minor, MPM）成分，以及各亚型所占百分比，尤其是实体和微乳头等高级别模式的百分比同样需要关注。学者一般依据是否含有高级别模式（即占比≥5%）或高级别模式所占百分比进行研究。

IA期患者含有MIP是预后的危险因素[62,63]，文献多聚焦于MIP百分比对预后的影响。MIP仅为5%时可能不足以影响患者预后，如Su等[64]发现在CT表现为纯实性、肿瘤大小≤2 cm的肺腺癌患者中，MIP<5%和MIP=5%预后无差异（5年RFS：79.9% vs 80.2%，P=0.057）。MIP占比上升后，其对预后的影响开始明显；当MIP占比达到更高数值时，后续比例继续增加观察到的组间生存差异可能会变得不太显著。Tsubokawa等[65]发现MIP≥30%和MIP为5%‐25%相较于MIP<5%的患者5年无病生存率（disease‐free survival, DFS）显著更差，但前两者之间差异不明显（48.1% vs 76%, P=0.213）；同样，Su等[64]研究中MIP≥25%和MIP为10%‐20%的患者相比预后无差异，但都明显差于MIP≤5%的患者。

当仅讨论为M PM的M I P时，其对预后的影响存在争议。Ito等[61]发现IA期中MPM对比不含微乳头成分（micropapillary‐negative, MPN）的患者5年RFS差异不明显（90.9% vs 96.4%, P=0.207），同样在Huang等[60]的研究中MPM与MPN患者的DFS生存曲线几乎重合，这可能是因为MPM群体包含了较多MIP仅为5%的患者。但在Yanagawa等[66]的研究中，I期MPM患者RFS明显差于不含微乳头且不含实体成分（solid component, SOL）的患者（HR=5.49, P<0.001）。

3.1.3 SOL 一般认为IA期含有SOL则预后较差[62]，尽管在Su等[64]研究中SOL≥10%对比SOL≤5%在单因素分析中RFS和OS均差异显著，在多因素分析中SOL≥10%是OS的独立危险因素（P=0.042），但与RFS无关（P=0.124）。这可能是因为在讨论SOL时存在MIP的干扰。因此为了在研究某一成分时消除混杂成分的干扰，也有学者将患者如下分组：A组为含MIP，B组为含SOL但不含MIP，C组为含乳头成分（acinar component, ACI）但不含MIP和SOL，D组含腺泡成分但不含MIP、SOL和ACI，E组为仅含伏壁成分。Wang等[67]发现在I期患者中仅A组（HR=10.784, P=0.002）、B组（HR=5.428, P=0.022）是RFS的独立危险因素，C组、D组对比E组预后差异不显著。Yanagawa等[66]采用类似上述分组方法发现在排除掉S/MPP后，A组与B组预后无差异（P=0.53），但都显著差于E组。鉴于实体和微乳头成分（solid and micropapillary component, S+MP）对预后影响差别不大，近期研究倾向于合并这两种高级别模式，将S+MP百分比相加进行分析。

3.1.4 高级别模式百分比 Choi等[68]认为IA期中S+MP为5%时，患者5年RFS就显著差于不含S+MP者（73% vs 93%, P<0.001）。与MIP类似，S+MP所占百分比达到一定数值后，继续增加可能不能拉开后续组间的生存差异。Huang等[60]发现S+MP≥40%对比S+MP为10%‐35%（51.5% vs 72.7%, P<0.001）和S+MP≤5%（51.5% vs 85%, P<0.001），5年DFS均差异显著，而Peng等[62]则发现S+MP≥55%和S+MP为5%‐50%的预后无差异（P=0.177）。

国际肺癌研究协会病理委员会将284例I期肺腺癌患者数据作为训练集，通过受试者特征工作曲线（receiver operating characteristic curve, ROC）比较不同模型，得到了将组织学主要亚型和高级别模式（实体、微乳头、复杂腺体成分）百分比作为预后分级依据的最佳模型：1级（高分化）为伏壁型为主且高级别模式<20%，2级（中分化）为腺泡或乳头型为主且高级别模式<20%，一旦高级别模式≥20%则为3级（低分化）[69]。该模型在验证集和训练集中的曲线下面积（area under curve, AUC）和重现性都较好，后续文献[58,70]也证明了该模型的可行性。然而其模型最佳AUC仅略高于0.7，说明需要更多临床病理信息的发掘和纳入以改善模型。

3.2 LVI 是否伴LVI是影响IA期患者预后的重要因素[71‐74]，IA期LVI阳性率多介于10%‐20%之间。伴LVI的IA1期和IA2期患者5年生存率在85%以上，IA3期则低于70%[75‐79]，事实上这样的数值已接近IB期患者整体的生存率。在Tsuchiya[80]、Kudo[77]、Wang[81]分别针对第五版、第七版、第八版TNM分期的研究中也证明了IA期伴LVI与IB期不伴LVI患者预后是相似的。LVI与脏层胸膜侵犯（visceral pleural invasion, VPI）都被认为是侵入性的生长模式，二者常被一同讨论。对于肿瘤大小≤3 cm的I期NSCLC患者，Moon等[82]发现RFS的独立危险因素是LVI而不是VPI（LVI: P=0.006; VPI: P=0.106），而Wang等[81]则认为LVI和VPI都是RFS的独立危险因素，并发现将LVI和VPI一同纳入进行预后分层后能更好地区分患者的预后。

3.3 STAS 在IA期中，STAS同样是预后的危险因素，有26.7%‐32.3%的患者表现为STAS，伴STAS的根治性手术切除患者5年DFS为70%‐80%[83,84]。与LVI类似，许多学者发现IA期伴STAS患者的预后接近IB期整体患者[85‐87]，并进行了进一步的分层讨论。Dai等[86]发现IA期伴STAS与IB期患者预后的统计学差异处于临界值（P=0.091），但当剔除掉T1a和T1b后，T1c伴STAS与IB期患者生存曲线则几乎重合（P=0.842）。Han等[87]通过评估播散气道与肿瘤边缘的距离将STAS分为近者为I级，远者为II级，发现IA期患者仅当STAS为II级时预后方与IB期相当。

综上所述，T分期、组织学亚型、LVI、STAS等因素共同影响IA期患者的预后，因此为了综合评判这些因素的影响及影响大小，文献常建立列线图这一复发风险评分模型，用于评价模型区分度的C指数报道在0.667‐0.773之间[53,60,73]。依据列线图得到患者评分后可进行预后分层，找出复发风险高危人群，从而进行后续的研究。

4 辅助化疗在IA期含病理高危因素患者中的作用

既往研究显示ACT在IA期根治性切除患者中治疗效果有限，一定程度上是因为临床试验纳入了部分预后较好、可能不需要治疗的患者。因此需要筛选出含病理高危因素的复发风险高危人群后再探究ACT的作用。Pathak等[88]使用美国国家癌症数据库进行了一项包含50,814例IA期‐IIB期患者的回顾性队列研究发现，当肿瘤大小≤3 cm时，即使是肿瘤分化较差（HR=1.02, P=0.81）或伴LVI（HR=0.88, P=0.35）的患者，化疗也不能显著改善生存。本文作者一项未发表的针对SOL≥5%或MIP≥5%或伴LVI的1,406例IA期肺腺癌患者的回顾性研究同样发现，倾向性评分匹配后ACT无显著生存获益（HR=0.83, P=0.625）。

然而也有学者得到了不一样的结果。Sasada等[89]发现在IA期排除掉浸润前病变和伏壁型为主的浸润性腺癌后，化疗组5年OS优于对照组（95% vs 81.1%, P=0.04）。但该研究并未在IA期患者中进行配比分析，其对照组中亚肺叶切除明显多于化疗组（P<0.001），而有研究表明楔形切除是伴STAS患者预后的独立危险因素[84]，当MIP超过5%时，即使是肺段切除其预后也会显著差于肺叶切除[64]。另外的一些研究则认为IA期中以微乳头为主[54]，或是肿瘤低分化[90]是能从ACT中获益的群体，然而这些研究同样存在没有进行配比分析控制混杂因素、样本量较小等缺陷。Wang等[91]开展了包含1,595例IA期NSCLC患者的大样本回顾性研究，发现IA期和IB期伴LVI的患者均为ACT的获益人群，但该研究进行配比分析时组织学类型仅按照腺癌和非腺癌进行平衡，未涉及浸润性腺癌的主要亚型尤其是高级别模式，尽管LVI与主要亚型密切相关[65,68,71]。

也有学者通过建立模型进行预后分层后来评估辅助化疗的作用。Qian等[92]通过研究4,606例I期肺腺癌患者数据，选择与RFS密切相关的年龄、性别、肿瘤大小、组织学主要亚型、是否伴LVI、是否伴VPI共6个因素建立列线图，根据评分将患者分为低危、中危和高危组，结果表明化疗仅在高危组中显示生存获益（P=0.041,6）。但其所划分的高危组中IA期仅占12%，且未说明这14例患者的特征，无法得知患者是由于列线图中最大评分值最高的三个因素——组织学主要亚型、年龄、肿瘤大小中的哪几个因素而归类至高危组。对于这类纳入年龄因素的模型，在判断高龄患者是否行ACT时需要综合评估患者复发风险、功能状态和可能的生存获益等因素，尽管ACT的疗效不因年龄而改变[93‐95]。

5 总结

实体或微乳头亚型、LVI和STAS等均是IA期肺腺癌患者独立于TNM分期的病理高危因素，单纯手术治疗对含病理高危因素的患者作用有限，需要探索合适的系统治疗方案。ACT对这部分患者的作用目前仍有争议，已有的证据并不支持术后化疗。鉴于EGFR突变型提示预后不良，而ADAURA研究[96]显示IB期‐IIIA期携带EGFR敏感突变的患者可从术后辅助第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）中获益，因此第三代TKI在IA期EGFR敏感突变型患者，尤其是复发高危人群中的疗效值得探索和期待。如何安全、有效、精准地进行术后辅助治疗以改善IA期复发高危人群的生存，是未来需要解决的问题。