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血清IgG4水平检测在IgG4相关肝胆胰疾病诊断及疗效评估的价值研究

2022-12-07王子霞陈敏静姚亚男

现代检验医学杂志 2022年6期
关键词:胆管胰腺胰腺炎

罗 盈,王子霞,李 彤,陈敏静,姚亚男,周 晖

(1.广东省人民医院/广东省医学科学院检验科,广州 510080;2.广州南方学院,广州 510080)

IgG4相关性疾病(immunoglobulin-G4 related disease,IgG4-RD)是一种可累及多个器官系统、较罕见的由免疫介导的慢性炎症伴纤维化疾病。临床表现复杂多样,常见的临床表现有受累脏器的肿大以及血清IgG4水平升高[1]。胰腺是最常见的累及器官,其余常见的累及器官有唾液腺、泪腺和肾脏等[2]。当累及到肝胆胰系统时称为IgG4相关肝胆胰疾病。此类疾病患者除了拥有IgG4-RD的共同特征外,还经常表现为黄疸和胆汁淤积。IgG4相关肝胆胰疾病主要包括累及肝内外大胆管的IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-relatedsclerosing cholangitis,IgG4-SC),以及累及胰腺的1型自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)[3]。

由于此类疾病是近年来新定义的疾病,临床上对此类疾病认识尚不够全面,在临床易将此类疾病误诊为慢性炎症或恶性肿瘤。有些患者甚至还接受了不必要的手术治疗。因此准确地鉴别诊断IgG4相关肝胆胰疾病有较大临床意义[4]。目前诊断该疾病主要通过影像学、病理学、实验室检查、血清 IgG4水平及临床表现进行综合判断,尚无较特异性的生物指标能对其准确诊断[5]。本研究拟通过收集近二年来在广东省人民医院检验科检测血清IgG4水平的肝胆胰患者,通过收集他们的病历资料及最终明确诊断,比较不同肝胆胰疾病患者的血清IgG4水平,分析探讨血清IgG4水平在诊断IgG4相关肝胆胰疾病的应用价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象 对2020年8月~2022年3月在广东省人民医院检验科进行血清IgG4水平检测的患者的病例资料进行回顾性分析,选择最终确诊为肝胆胰疾病的患者267例,其中男性157例,年龄60.19±10.44岁;女性110例,年龄57.76±13.09岁。将其分为:IgG4相关肝胆胰疾病组(n=19),包括AIP 12 例、IgG4-SC 4 例、AIP并发IgG4-SC 2例、同时累及胰腺胆管肝脏 1例;非IgG4相关肝胆胰疾病组(n=248),包括胰腺恶性肿瘤组(n=134)、胰腺良性肿瘤组(n=21)、急性胰腺炎组(n=9)、慢性胰腺炎组(n=13)、胆管肿瘤组(n=20)、胆管炎和胆管结石组(n=12)、胆囊炎和胆囊结石组(n=15)、肝肿瘤组(n=8)和肝硬化组(n=16)。另选取50例我院体检健康者作为对照组,其中男性29例,年龄49.69±7.75岁;女性21例,年龄49.24±10.32岁。各组年龄、性别资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究项目获本院伦理审查委员会批准,伦理号为:KY-Q-2021-261-01。纳入标准:①IgG4相关肝胆胰疾病组:AIP和IgG4-SC诊断参照2011年日本制定的IgG4‐RD综合诊断标准[6];②非IgG4相关肝胆胰疾病组:胰腺癌患者符合我国2014年《胰腺癌诊治指南(2014)》[7]中的诊断标准;胰腺良性肿瘤患者符合我国2014年《胰腺囊性肿瘤的诊治策略》[8]中的诊断标准;急性胰腺炎患者符合我国2014年《急性胰腺炎诊治指南(2014)》[9]中的诊断标准;慢性胰腺炎患者符合我国2018年《慢性胰腺炎诊治指南(2018,广州)》[10]的诊断标准;胆管肿瘤患者符合我国2019年《CSCO胆道系统肿瘤诊断治疗专家共识(2019年版)》[11]中的诊断标准;胆管结石患者符合我国2007年《肝胆管结石病诊断治疗指南》[12]中的诊断标准;胆囊炎和胆囊结石患者符合我国2018年《中国慢性胆囊炎、胆囊结石内科诊疗共识意见(2018年)》[13]中的诊断标准;肝肿瘤患者符合我国2019年《原发性肝癌诊断与治疗规范(2019年版)》[14]的诊断标准;肝硬化患者符合我国2019年《肝硬化诊治指南》[15]中的诊断标准。③对照组:在我院健康体检者。肝胆胰疾病检测指标、风湿性疾病指标、感染性指标和代谢性指标等均正常。④所有病例相关资料均完整。排除标准:①既往使用过激素的患者;②既往有肝胆胰手术史的患者;③有其它免疫系统疾病患者;④有除肝胆胰其它脏器恶性疾病患者;⑤有精神疾病患者等。

1.2 仪器与试剂 血清IgG4测定试剂盒(柏荣诊断产品(上海)有限公司);IMMAGE 800特定蛋白分析仪及配套试剂(美国 Beckman Coulter 公司);AU 5800 生化分析仪及配套试剂(美国 Beckman Coulter 公司);DXI 800化学发光仪及配套试剂(美国 Beckman Coulter 公司);Cobas e602 电化学发光仪及配套试剂(瑞士 Roche 公司);血液分析仪及配套试剂(日本 Sysmex 公司);全自动血沉分析仪Test 1(广州市威士达医疗器械有限公司)。

1.3 方法 患者清晨空腹采集静脉血4ml,4 000r/min,离心5min,分离血清。采用乳胶免疫比浊法检测血清IgG4水平,操作严格按照试剂说明书进行,血清IgG4>2.00g/L为升高;己糖激酶法检测葡萄糖(GLU);化学法检测总蛋白(TP)、清蛋白(ALB)、总胆红素(TBIL);速率法检测谷丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP);比色法检测淀粉酶(AMS);比浊法检测脂肪酶(LPS);化学发光法检测癌胚抗原(CEA);电化学发光法检测糖链抗原125(CA125)、糖链抗原199(CA199);免疫透射比浊法检测免疫球蛋白G(IgG)、C-反应蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、补体C3,C4;电阻抗法检测白细胞计数(WBC)、嗜酸性粒细胞(E);毛细管法检测红细胞沉降率(ESR)。其他实验室指标高于实验室参考区间视为阳性。

1.4 统计学分析 用SPSS 26.00软件进行分析。血清IgG4水平呈偏态分布,采用中位数(四分位数)[M(P25,P75)]表示。多组间比较采用Kruskal-Wallis-H检验,两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。采用Spearman法进行相关性分析。以IgG4相关肝胆胰疾病为对照组绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线,并计算灵敏度、特异度及曲线下面积(area under curve,AUC)。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 不同疾病组之间血清IgG4水平比较 IgG4肝胆胰相关疾病组的血清IgG4水平[3.86(2.25,6.90)g/L]明显高于非IgG4相关肝胆胰疾病组[0.75(0.47,1.29)g/L]与健康对照组[0.71(0.40,1.03)g/L],差异有统计学意义(Z=3.641,6.314,均P<0.01);在非IgG4相关肝胆胰疾病组中,胰腺恶性肿瘤组[0.78(0.45,1.30)g/L]、胰腺良性肿瘤组[0.74(0.45,0.85)g/L]、急性胰腺炎组[0.71(0.60,1.04)g/L]、慢性胰腺炎组[0.62(0.52,0.94)g/L]、胆管肿瘤组[0.65(0.36,1.11)g/L]、胆管炎和胆管结石组[0.93(0.65,1.60)g/L]、胆囊炎和胆囊结石组[0.93(0.59,1.65)g/L]、肝肿瘤组[0.76(0.53,0.86)g/L]、肝硬化组 [0.67(0.32,1.15)g/L]的IgG4水平都明显低于IgG4肝胆胰相关疾病组,差异均有统计学意义(Z= -6.772,-4.464,-4.207,-4.586,-4.764,-3.975,-4.492,-3.984,-4.901,均P<0.01)。

另外,本研究发现有5.97%(8/134)胰腺恶性肿瘤、19.05%(4/21)胰腺良性肿瘤、7.69%(1/13)慢性胰腺炎、20%(4/20)胆管肿瘤、16.67%(2/12)胆管炎、13.33%(2/15)胆囊炎和12.5%(2/16)肝硬化患者的血清IgG4水平也高于正常值。

2.2 IgG4鉴别诊断IgG4相关肝胆疾病的ROC曲线见图1。血清IgG4水平鉴别诊断IgG4相关肝胆胰病的Cut off值为 2.02g/L。ROC曲线下面积为0.875,95%置信区间为0.953~0.995,P<0.01,敏感度和特异度分别为94.70%,92.80%。

图1 血清IgG4水平ROC曲线

2.3 IgG4相关肝胆疾病患者其他实验室指标相关性分析 IgG4水平与IgG存在显著正相关性(r=0.943,P< 0.05),与 CEA,CA125,CA199,GLU,TP,ALB,TBIL,ALT,AST,GGT,ALP,AMS,LPS,WBC,E,ESR,CRP,IL-6,补体C3,补体C4等均无显著的相关性(r=-0.303, -0.366,-0.080, -0.084, 0.448, 0.092, -0.235, 0.229, 0.001,0.056, 0.105, 0.224, 0.429, -0.174, -0.329, 0.314,0.429, 0.400, 0.100, -0.100, 均P>0.05)。

IgG4相关肝胆胰疾病组中其他实验室指标阳性率排名前三的分别为:GGT(75.00%),ALP(68.75%),空腹GLU(61.11%)。

2.4 血清IgG4水平动态观察 在19例IgG4相关肝胆胰疾病组中有9例患者经激素治疗。治疗前血清IgG4水平为9.88(3.15,14.80)g/L,治疗一个月后血清IgG4水平降为3.05(2.50,3.90)g/L,差异有统计学意义(Z=-2.547,P=0.011),见图2。在19例IgG4相关肝胆胰疾病组中有4例患者未经治疗,一个月后复查,IgG4水平均有所升高。初诊时血清IgG4水平为2.20(2.05,2.66)g/L,复查时血清 IgG4水平升高为 2.92(2.63,3.28)g/L,差异无统计学意义(Z=1.826,P=0.068),见图3。在非IgG4相关肝胆胰疾病组有18例患者初诊时血清IgG4水平为0.83(0.42,1.91)g/L,未经治疗经1~2个月后复查,血清IgG4水平为0.75(0.36,2.02)g/L,差异无统计学意义(Z=0.000,P=1.000),见图4。

图2 IgG4相关肝胆胰疾病组治疗前后血清IgG4水平的变化

图3 IgG4相关肝胆胰疾病未治疗组两次检测前后血清IgG4水平的变化

图4 非IgG4相关肝胆胰疾病未治疗组两次检测前后血清IgG4水平的变化

3 讨论

IgG4相关疾病是一类近年来新认识的自身免疫性疾病,最早的综合诊断标准是在2011年由日本学者制定的[6]。美国风湿病学会(ACR)/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)于2019年12月在Arthritis &Rheumatology杂志发表了《2019年ACR及EULAR IgG4相关疾病分类标准》[16],这也是首个由多个国家参与的国际分类标准[17]。2021年3月中华内科杂志发表了《IgG4相关性疾病诊断中国专家共识》[1],此共识进一步提高了我国对IgG4-RD的诊治水平。各指南中均指出了血清中IgG4升高对IgG4-RD诊断和疾病评估的重要性。但目前对于血清IgG4国际上暂无统一参考范围,临床上仍然依据日本学者推荐的血清IgG4水平>1.35g/L为判断标准[18]。通过研究建立中国人群血清IgG4的诊断标准才能更好地为临床服务。

本院19例确诊的IgG4相关肝胆胰疾病的患者中,患者年龄在61.79±11.29岁,其中男性占89%,女性占11%。确诊为AIP的患者占63%,IgG4-SC的患者占21%,有2例患者同时累及胰腺和胆管部位,1例患者同时累及肝脏、胰腺和胆管部位。由此可看出IgG4相关肝胆胰疾病多发于中老年男性,以胰腺和胆管病变多见。这与文献[19]报道的基本一致。

通过对本院确诊的19例IgG4相关肝胆胰疾病进行分析,以2.02g/L为诊断界值点时,能较好地区分IgG4相关肝胆胰疾病和其他疾病,敏感度和特异度分别为94.70%,92.80%。夏长胜等[20-21]研究者通过对47例AIP和20例IgG4-RD患者血清中IgG4水平统计分析,得出的结论与本文较一致。

在本研究中也发现有9.27%非IgG4相关肝胆胰疾病患者的血清IgG4水平高于正常值。其中胆管肿瘤疾病组的比例最高,20例胆管肿瘤的患者中有4例患者血清IgG4水平升高,比例达20%。NAKAZAWA等[22-23]研究者也对胆管癌患者的IgG4水平进行了研究,得出的结论也是胆管癌患者中IgG4水平升高的比例要高于其他非IgG4相关消化系统疾病。另外,1例AIP的血清IgG4水平为1.59g/L,属于正常范围。可见,血清IgG4水平对诊断IgG4相关性肝胆胰疾病有较高的价值,但也并不是唯一的诊断标准,需结合临床表现、影像学检查和病理结果综合判断[1]。

本研究在回顾性研究时还发现,有4例最终诊断为IgG4相关肝胆胰疾病的患者,初次检测血清IgG4水平时未能确诊且未经激素治疗,约一个月后复查血清IgG4水平都有不同程度的升高。另外有18例最终未诊断为IgG4相关肝胆胰疾病的患者,前后两次检测的血清IgG4水平无明显变化,甚至相较前一次有所降低。其中有3例非IgG4相关肝胆胰疾病患者初次检测血清IgG4水平时高于正常值,但间隔一段时间后复查,血清IgG4水平降低。此结果表明,如初诊不能确诊为IgG4相关肝胆胰疾病时,可跟踪复查血清IgG4水平,若持续升高,对此类疾病的诊断有重要的提示作用。这可能是因为血清IgG4水平与疾病的进展以及受累器官的数量、疾病活动度呈正相关[1]。

糖皮质激素对IgG4相关性疾病有较好的治疗作用[24]。结果提示IgG4相关肝胆胰疾病患者接受糖皮质激素治疗一个月后,随着临床症状的缓解血清IgG4水平显著降低。还有1例患者手术治疗前血清IgG4水平为5.28g/L,经胰体尾切除术治疗后,血清IgG4水平降为3.28g/L。这表明,任何一种有效的治疗方法都会导致血清IgG4水平的降低。因此,血清IgG4是评估临床疗效的可靠指标。

本研究还选取了其他实验室指标与IgG4相关肝胆胰疾病患者的血清IgG4水平进行相关性分析发现,仅与IgG存在显著相关性(P<0.05),其余指标均无相关性。另外GGT,ALP,空腹GLU在IgG4相关肝胆胰疾病患者中的阳性率较高,在诊断IgG4相关肝胆胰疾病时,可关注一下这些指标。有研究表明IgG4-RD患者中外周血嗜酸性粒细胞的比例会增加[25-26],IgG4相关疾病的患者也常并发过敏性疾病[27]。在本研究中,未见外周血嗜酸性粒细胞与IgG4水平存在相关性,IgG4-RD中仅有15.78%(3/19)的患者外周血嗜酸性粒细胞计数升高,IgG4-RD与过敏之间关系有待进一步探讨。

综上所述,血清IgG4水平是IgG4相关肝胆胰疾病诊断的重要指标,建议临床医生对脏器肿大的患者检测血清IgG4水平。动态观察该指标对疾病的诊断有重大提示作用。同时血清IgG4水平也是疗效观察的重要指标。但由于本研究的样本量较少,需扩大样本量进一步研究。

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