新型冠状病毒感染对肿瘤治疗的影响*

俞荣 马欢欢 邓小博 马斌 马晨辉 宋克薇 俞阳 王琛 张樱 陈昊

2019冠状病毒病（COVID-19）疫情进展迅速，自2019年12月至2021年9月国内外有近2.4亿确诊病例。国内有研究回顾性分析了疫情爆发至2020年2月1 524例肿瘤患者感染新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）的风险，其中12例感染SARS-CoV-2的肿瘤患者，感染率为0.79%，肿瘤患者感染SARS-CoV-2的风险是普通人群的2.31倍[1]。美国是SARS-CoV-2流行最严重的地区之一，样本量较大，截至2020年4月，纽约州感染人数达18万，而肿瘤患者占8.4%[2]。近年一组来自开放的欧洲多中心SARS-CoV-2感染调查机构（LEOSS）研究[3]数据显示肿瘤患者SARS-CoV-2感染率达14.16%，随着疫情的发展，肿瘤患者感染率逐渐升高。这使肿瘤患者产生恐慌，情绪低落，严重影响正常抗癌治疗。应对部分肿瘤患者不能按时到医院接受规律治疗，有国外临床研究[4]通过远程医疗验证和采用了家庭护理方案，其中包括双重分诊机制：第1次分诊通过电话访问筛查肿瘤患者及同居者是否有SARS-CoV-2感染迹象；第2次通过电话评估肿瘤负担和患者预后，安排不定期上门访问。但重症患者在没有专业肿瘤科护士支持下，采用这种癌症诊断方式存在伦理方面的欠缺，建议就近完成影像、血液等检查为后续治疗做准备。林丹丹等[5]提出缓冲分诊模式：通过线上沟通指导入院方式，避免人群聚集增加感染风险，住院患者经门诊SARS-CoV-2筛查（包括CT、核酸），作为第一道缓冲，待结果阴性后经医院统一收入缓冲病房行再次缓冲，即第二道缓冲，缓冲区观察满3日且排除感染的患者可转入肿瘤病房治疗。疫情使肿瘤科医师也面临挑战，合并SARS-COV-2感染后肿瘤进展方向及治疗效果、预后等情况不甚明确。肿瘤科医师应掌握SARS-COV-2疾病的流行特点和临床表现，鉴别肿瘤患者合并SARS-CoV-2感染的情况，针对不同类型、分期的肿瘤患者制定个体化、综合治疗方案。本文系统回顾SARS-CoV-2感染对接受化疗、放疗、免疫治疗、靶向治疗的肿瘤患者的结局影响，以期为疫情期间肿瘤患者的临床治疗提供参考。

1 新型冠状病毒变迁

此次引发全球肺炎疫情大流行的致病原SARSCoV-2，被认为是继SARS-CoV和MERS-CoV之后第三大导致严重呼吸道疾病和人类死亡的冠状病毒。SARS-CoV-2和SARS-CoV均属于与人类SARS相关的冠状病毒科沙贝病毒亚属，其基因组是由约30 kb核苷酸组成的单链RNA。SARS-CoV-2至少编码4种主要结构蛋白，即刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）和核衣壳蛋白（N），其中S蛋白因其与受体结合的功能而备受关注。通过部分哺乳动物试验模型分析，证实SARS-CoV-2主要通过结构蛋白中的S蛋白与宿主细胞表面ACE2受体[6]结合而感染人体，同时表达跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）的宿主细胞对SARS-CoV-2的感染高度敏感，增强其感染性[7]，提示TMPRSS2抑制剂可能是抗SARS-CoV-2药物研发的重要方向[8]。

随着疫情流行，一些国家发现了传染性更强的变异新冠病毒，其中英国报道的B.1.1.7突变株（阿尔法变异毒株）、南非检测到的B.1.351突变株（贝塔变异毒株）及巴西检测的P.1突变株（伽马变异毒株）因共享一个称为N501Y的突变而饱受关注，该突变在病毒表面S蛋白的受体结合域（receptor-binding domain，RBD），可能会增强与受体结合的亲和力、减弱中和抗体效应或造成病毒免疫逃逸。有细胞和动物模型实验证实，N501Y突变使SARS-CoV-2能更紧密地与ACE2受体结合，增强病毒的感染力[9]。此外，2020年10月在印度发现了B.1.617.2突变株（德尔塔变异毒株），截至2021年6月以更快、更强的传染性在92个国家和地区传播，B.1.617.2包含15处突变，6处发生在S蛋白上，其中3处比较关键，即P681R、L452R能使病毒更有效地进入细胞，E484Q有助增强病毒的免疫逃逸[10]。

2 新型冠状病毒感染对肿瘤治疗的挑战

肿瘤患者易感染SARS-CoV-2，而癌症进展和SARS-CoV-2感染共有的全身炎症反应致病机制使患者向重症化发展，抗癌治疗疗效亦受到感染影响产生变化，评估预后困难。目前，虽然多国专家对新冠病毒感染机制、治疗方法进行研究，但仍不全面；对SARSCoV-2肿瘤患者的疗效统计因地域、样本量、研究方法等不同而产生差异，临床指导效力弱。同时全球范围疫情仍未完全控制，肿瘤患者群体庞大，针对不同SARS-CoV-2肿瘤患者采取何种抗癌方法才能最大限度提高预后亟待解决。

2.1 肿瘤患者与感染患者的鉴别

一项回顾性研究纳入的SARS-CoV-2肿瘤患者出现发热（25%）、干咳（17.3%）、胸闷（11.5%）、乏力（9.6%）等临床症状[11]。特别是SARS-CoV-2PCR等检测阴性的肺癌或转移性肺癌患者表现为阻塞性肺炎、癌性淋巴结炎、胸腔积液等鉴别是否感染SARS-CoV-2出现困难；肿瘤患者化疗后出现粒细胞减少、放疗后的放射性肺炎等，均可导致发热、咳嗽咯痰、呼吸困难等症状。病理表现方面，全球首次发表的SARS-CoV-2死亡患者穿刺病理结果证实SARS-CoV-2的肺部病理呈弥漫性肺泡损伤和肺透明膜形成，高度促炎性CCR4+、CCR6+和Th17细胞增加，提示肺部严重的免疫损伤[12]，这与部分肿瘤患者使用免疫抑制药伊匹单抗、尼鲁单抗单用或联合治疗（发生率10%）后出现免疫相关性肺炎类似[13]（ICI-肺炎在非小细胞肺癌中发生率4.1%，在黑色素瘤中发生率2.7%），其病理变化包括肺泡损伤、间质增生和纤维化及间质炎症和淋巴细胞浸润，在支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）液中观察到淋巴细胞计数高达26%。由于相似的临床、放射学和病理特征亦难以区分SARS-CoV-2感染和免疫相关性肺炎。

2.2 感染新型冠状病毒后肿瘤患者的结局

肿瘤患者感染SARS-CoV-2后的演进方向不甚明确。一项报道1例患有血液淋巴恶性肿瘤的女性一直接受化疗，在二次感染新冠病毒第8天后病情恶化而死亡。另一项报道恶性淋巴瘤患者感染SARSCoV-2的4个月后体内肿瘤在未给予激素治疗、化疗、免疫治疗的情况下大面积消失[14]。一项多中心调查报道[15]经研究确诊SARS-CoV-2感染的肿瘤患者接受化疗（23.1%）、内分泌治疗（10.3%）、靶向治疗（10.4%）、免疫治疗（6.3%）结局，分析指出，重症SARS-CoV-2疾病与男性、高龄、较高的共病负担及已知对SARSCoV-2进程产生不利影响的预后特征显著相关。根据肿瘤患者的人口统计学特征进行个体化风险分层，对无合并症的年轻患者依据所选方案的预期治疗效益优先考虑抗癌治疗，老年和多重共病的患者，癌症治疗的生存获益可能被SARS-CoV-2相关发病率和死亡率所抑制，因此需要延迟或降低治疗级别。

2.3 新型冠状病毒感染对肿瘤患者化疗的影响

研究者关于SARS-CoV-2感染对肿瘤化疗的影响根据临床数据提出了不同结论：1）感染SARS-CoV-2使接受化疗的肿瘤患者结局恶化；2）感染SARS-CoV-2对肿瘤化疗未产生显著影响。

2.3.1 感染新型冠状病毒使接受化疗的肿瘤患者结局恶化 一项多中心回顾性队列研究[16]，纳入8 161例SARS-CoV-2患者中筛查的205例肿瘤患者，在症状出现前4周内接受过抗肿瘤治疗。随访生存结局，并用多变量回归分析显示，肿瘤患者在症状出现前4周内接受化疗（OR=3.51，95%CI：1.16～10.59，P=0.026）是住院期间死亡的危险因素。有临床案例报道[17]，1例SARS-CoV-2感染的8岁儿童接受T细胞ALL骨髓抑制化疗，3周后出现呼吸衰竭，最终需要机械通气，与该研究结果相一致。此外有研究[18]通过随访发现，确诊SARS-CoV-2前1个月内接受化疗或手术治疗的肿瘤患者发生临床严重事件的风险（75%）高于未接受化疗或手术治疗的肿瘤患者（43%）。Logistic回归分析在调整了包括年龄、吸烟史和其他合并症危险因素后，进一步证实了上述比率（OR=5.34，95%CI：1.80～16.18，P=0.002 6）。Dai等[19]收集了疫情中14家医院的患者信息，包括105例住院肿瘤患者和536例非肿瘤患者SARS-CoV-2感染的临床特征和预后。105例SARS-CoV-2肿瘤患者中17例接受化疗，随访结果显示重症患病率为41.17%，死亡率为11.76%，是非肿瘤患者感染SARS-CoV-2死亡率的2倍。一项对感染SARS-CoV-2与癌症治疗结果有关的研究[20]显示，入院前3个月接受过化疗的进展或转移性癌患者，可能使疾病的恶性程度翻倍。

2.3.2 感染新型冠状病毒对肿瘤化疗未产生显著影响 与上述研究结论不同，Robilotti等[2]的回顾性研究检测了2 035例肿瘤患者，其中423例感染SARSCoV-2，随访结果显示，20%患者出现严重呼吸道疾病，12%在30天内死亡，年龄>65岁和接受免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗是住院和严重疾病的预测因素，化疗则不同。Lee等[21]的研究得出与该研究相近的结论，在调整了肿瘤患者的年龄、性别和合并症等因素后，与近期未接受化疗相比，过去4周内接受化疗与SARS-CoV-2感染死亡率无显著相关性。本文推测不同研究中样本人群数量、地域特征不同，类似的选择偏移导致可能导致结果差异。

综合上述分析，本文认为SARS-CoV-2肿瘤患者资源利用的差异及研究人群相关的社会经济和种族差异导致了不同研究中预后的差异，但SARS-CoV-2感染引发的免疫炎症反应和癌症本身所致的免疫抑制状态使抗癌化疗细胞毒性增加，患者发生严重并发症及死亡率风险增高。

2.4 新型冠状病毒感染对肿瘤患者免疫治疗的影响

接受免疫治疗的肿瘤患者，感染新型冠状病毒后果更严重。新冠病毒感染导致自身器官受损，免疫治疗攻击癌症，二者本质上类似，均为激活免疫系统。感染新冠病毒后，部分患者完全没有症状，部分患者症状较严重，差别并不在病毒本身，而在于体内免疫系统如何响应病毒感染，是否被过度激活。Robilotti等[2]的研究以重症呼吸道疾病和住院治疗为评价终点，通过Cox风险比例分析和Kaplan-Meier评估使用ICI和肿瘤患者潜在结局的相关性，观察到ICI治疗与癌症组更高的住院和严重呼吸疾病发生率相关。Dai等[19]的研究提示相同的结论，即与非癌症SARS-CoV-2患者相比，接受免疫治疗SARS-CoV-2肿瘤患者的死亡率是其3倍。对这一观察结果的可能解释是细胞因子风暴诱发的急性呼吸窘迫综合征 （acute respiratry distress syndrme，ARDS）是SARS-CoV-2感染患者死亡的主要原因，在这种情况下，免疫治疗亦可诱导释放大量细胞因子，或由T细胞过度激活触发免疫失调[22]，这些细胞因子对包括肺上皮细胞在内的正常细胞有毒性，从而导致更严重的疾病。

2.5 新型冠状病毒感染对肿瘤患者靶向治疗的影响

靶向治疗是在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点的治疗方式，药物进入体内会特异地选择致癌位点相结合而发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，较少波及肿瘤周围的正常组织细胞。感染SARS-CoV-2后靶向药物治疗的机制及疗效是否改变，目前相关文献研究较少。Dai等[19]的研究中，105例SARS-CoV-2肿瘤患者中4例接受靶向治疗，随访结果均生存，无重症病例。此外，有报道[23]发现1例EGFR阳性的肺腺癌患者使用奥西替尼过程中被诊断为SARS-CoV-2，未停止靶向治疗，并用洛匹那韦/利托那韦成功治疗逆转录病毒，未记录不良结果。疫情期间一项关于肺癌的靶向治疗研究证实IL-17抗体的肿瘤治疗作用[24]，而IL-17抗体对H1N1病毒肺部感染亦可产生疗效。基于此，建议进行临床试验，论证部分靶向治疗药物是否既能抑制肿瘤的生长，又能消除SARS-CoV-2的感染。有研究通过计算机建模，对药物靶点和病毒-宿主相互作用的分析发现，一些获批较早的靶向抗癌症药物（如阿法替尼）亦可能在抗冠状病毒方面起作用[25]。据此，感染SARS-CoV-2未使接受靶向治疗的肿瘤患者产生重症事件，且靶向药物抗癌的同时或许有助于SARS-CoV-2感染的消除。

2.6 新型冠状病毒感染对肿瘤患者放疗的影响

Dai等[19]的研究回顾性分析并证明了与未患癌症的SARS-CoV-2患者相比，接受放疗的肿瘤患者在发生任何严重事件方面差异无统计学意义。一项汇总来自PubMed/MEDLINE、Embase、Cochrane Central、Google Scholar、MedRxiv中31项研究的Meta分析[26]，系统回顾了181 323例SARS-CoV-2肿瘤患者受SARS-CoV-2影响的死亡结果，在与肿瘤治疗相关的结果中提出，与放疗相关的死亡率（OR=0.72，95%CI：0.36～1.42，P=0.34）远低于免疫治疗相关的死亡率（OR=1.61，95%CI：0.65～4.00，P=0.31）。而一项关于SARS-CoV-2流行期间放疗适应证的综述[27]通过搜索PubMed数据库分析指出，应考虑在癌症管理中增加放疗的使用，因为这种方式不与SARS-CoV-2管理所需的资源（即ICU容量）竞争，比其他治疗方式产生更少的免疫抑制。因此根据有限的文献总结为感染SARS-CoV-2与接受放疗的肿瘤患者严重事件无明显相关性。

2.7 新型冠状病毒感染对肿瘤疾病的影响

肿瘤的发生、发展很少是一个孤立事件的结果，而是多因素长期积累的诱变事件。有研究表明[28]SARS-CoV-2与细胞转化之间存在潜在联系，SARSCoV非结构蛋白3（Nsp3）参与了肿瘤抑制蛋白P53的降解，此外SARS-CoV核糖核酸内切酶Nsp15与视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白（retinoblastoma protein，pRb）相互作用，通过泛素蛋白酶体途径促进其降解。这些细胞“稳定器”缺失导致其基因组不稳定和异常的细胞生长。Pinato等[29]进行的多中心、回顾性研究中，筛选纳入1 557例癌症诊断中位时间22.1个月且COVID-19诊断中位时间44天的幸存患者进行门诊重新评估。对466例患者了解感染SARS-CoV-2后的肿瘤治疗情况，其中70例（15.0%）永久停止了系统性抗癌治疗，记录的31例永久停药的潜在原因分别为健康状态恶化19例（61.3%）、肿瘤进展9例（29.0%）和残余器官功能障碍3例（9.7%）。上述原因与COVID-19流行对肿瘤学及COVID-19肿瘤患者康复产生不利影响高度相关。因此，SARS-CoV-2感染可能使机体更易发生癌症，并加速肿瘤患者病情进展。

3 感染新型冠状病毒肿瘤患者的管理

恶性肿瘤患者发生SARS-CoV-2感染，症状重，死亡率高，有研究指出在确诊SARS-CoV-2感染前进行抗癌治疗往往与不同临床结局相关[1]。因此，应衡量SARS-CoV-2肿瘤患者减少SARS-CoV-2暴露和继续接受癌症治疗/延迟抗癌治疗间的安全性[30]。对于轻中症的肿瘤患者，抗肿瘤治疗可以待SARS-CoV-2治愈后，生命体征平稳，免疫力恢复后再结合具体情况处理。重症患者以高龄、基础疾病多为主，病情复杂迁延，应尽可能以挽救生命为前提，努力提高治愈率，降低病死率，为未来的抗肿瘤治疗争取可能的机会。自疫情暴发以来，相关研究[31]对比了合并SARS-CoV-2的肿瘤患者在几项综合治疗方面需要关注的结果：1）新冠肺炎患者最重要的对症治疗是氧疗，SARSCoV-2感染的肿瘤患者需要更高比例的氧疗和机械通气，这可能与其病情更加严重和免疫抑制状态有关；2）目前无抗病毒药物可以特别有效地针对SARSCoV-2，SARS-CoV-2肿瘤患者使用抗病毒药物后并未产生与普通SARS-CoV-2患者使用的不同结果；3）抗炎治疗的基本原理是基于SARS-CoV-2引发细胞因子风暴、对组织产生有害影响，SARS-CoV-2患者使用糖皮质激素可以降低28天住院死亡率，而对SARS-CoV-2感染的肿瘤患者使用糖皮质激素可能无法有效缓解SARS-CoV-2症状且增加机会性感染风险。有研究提出3种缓解肿瘤患者SARS-CoV-2危机的基本管理策略：1）在高危地区的稳定癌症病例中推迟化疗或择期手术；2）对肿瘤患者或癌症幸存者实施严格的个人预防措施；3）为老年或有其他合并症的SARS-CoV-2肿瘤患者提供更多的重症护理和治疗[32]。

4 肿瘤患者的疫苗接种

为了有效预防SARS-CoV-2感染，2021年8月美国国家综合癌症网络（NCCN）对SARS-CoV-2肿瘤患者指南（第4版）建议：由于免疫抑制患者可能是病毒逃逸和变异发展的源由，活动性肿瘤患者和正在接受治疗的患者应该优先接种疫苗，除了少数例外情况，如接受干细胞移植、细胞治疗、大型手术及急性白血病的肿瘤患者。在一项关于肿瘤患者接种SARSCoV-2疫苗的临床试验[33]中，提出接受不同肿瘤治疗方法患者接种SARS-CoV-2疫苗的最佳时间：1）手术治疗后并发症恢复出院时或手术前1周接种；2）除全身照射的放疗需延迟接种外（为免疫重建提供时间），余尽早接种；3）细胞毒化疗在用药前1～2周或用药后1～2周接种，增加免疫系统应答反应；4）靶向治疗尽早接种；5）干细胞移植或细胞治疗在接受治疗的3个月之后接种。2021年3月29日中国发布的《新冠病毒疫苗接种技术指南（第1版）》指出对于免疫功能受损人群（如恶性肿瘤等）尚无接种新冠疫苗安全性和有效性数据。王珞等[34]推荐：1）对于实体肿瘤患者，接受手术治疗前1周以上或手术并发症恢复后接种，接受化疗前2周以上或化疗结束后1～2周接种，接受放疗、靶向治疗、免疫治疗、内分泌治疗的任何阶段均可接受新冠疫苗接种；2）血液系统肿瘤患者，接受骨髓移植或细胞免疫治疗3个月以上接种疫苗，接受化疗的治疗间期中性粒细胞水平恢复后接种，接受靶向治疗的患者在抗CD20单抗结束治疗6个月以上接种，接受表观遗传学治疗的任何阶段均可接受新冠疫苗接种。

5 结语与展望

在新冠肺炎疫情全球持续流行的环境下，肿瘤患者作为特殊人群应受到更多的关注，SARS-CoV-2感染对癌症诊断、预后和治疗效果均产生了巨大影响，与非癌症SARS-CoV-2患者相比，SARS-CoV-2肿瘤患者的发展趋势不佳；与普通人群相比，肿瘤患者中感染SARS-CoV-2和发生严重事件的比例增高。SARSCoV-2感染对肿瘤治疗影响的相关报道所涉及队列研究样本量相对较小、临床信息有限，研究提示SARS-CoV-2感染使接受化疗、免疫治疗的肿瘤患者预后差，对靶向治疗、放疗的肿瘤患者未产生重症事件影响。为了给SARS-COV-2大流行期间癌症治疗提供框架，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）为临床医生制定了一份指南，确定了医疗干预的3个优先级别，为临床医师提供参考[35]。SARS-CoV-2发生后，针对肿瘤患者个体化选择治疗方案和治疗时机，最大限度的控制癌症进展的风险和感染的风险是有效的方法。