RIP激酶家族影响炎症性肠病机制的研究进展

王宜君唐 样江益凡耿志军宋 雪

1.蚌埠医学院第一附属医院中心实验室，安徽 蚌埠 233004；2.蚌埠医学院临床医学院，安徽 蚌埠 233030

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种病变范围累及回肠、直肠、结肠的炎症性疾病，其中溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn＇s disease，CD）最为常见。IBD 主要的病理特征是肠道炎症并且造成肠道粘膜不同程度的损伤［1］，包括广泛的上皮细胞死亡、溃疡、隐窝脓肿和纤维化的形成［2］。目前，IBD 的发病机制尚不明确，可能的原因包括遗传易感性、共生菌群紊乱、上皮屏障缺陷、免疫失调反应及环境因素［3］。近年来，肠上皮细胞（intestinal enterocyte，IEC）在IBD中的作用越来越受到重视，其对肠屏障的完整性具有重要意义［4］。

受体相互作用蛋白（receptor-interacting protein，RIP）是一类具有相对保守丝氨酸/苏氨酸激酶结构域（kinase domain，KD）的蛋白，该家族共有7 名成员，分别是RIP1，RIP2，RIP3，RIP4，RIP5，RIP6 和RIP7。它们在类似的KD 基础上又各自拥有不同的特异性功能结构域［4］，在机体维持肠上皮屏障功能的过程中发挥关键作用，并在多种信号传导中扮演不同的角色。

1 RIP1

RIP1 在许多组织中表达，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）下游信号通路和T细胞的活化也需要RIP1的诱导［5］，在调节细胞坏死与凋亡和控制体内酸碱平衡方面起着重要作用。

肠道缺乏RIP1 可导致IECs 发生炎症、坏死和凋亡，而IECs的稳态调节对肠屏障的完整性具有重要意义［4］。IECs 的异常损伤增加了抗原易位的几率，诱发了炎症反应。IECs的损伤一直被认为是炎症的主要诱因，当细胞死亡时，细胞内容物可使宿主的免疫反应亢进。同时，凋亡细胞增加肠道的通透性，并且通过抑制吞噬细胞清除凋亡细胞的能力、抑制紧密连接蛋白的表达和肠屏障重塑导致肠上皮屏障损伤并促进IBD肠段的慢性炎症［4］。

1.1 RIP1的结构

RIP1 也称RIPK1，是RIP 家族首先被认识的蛋白，其N 端为丝氨酸/苏氨酸的KD，中间为包含RIP同型相互作用基序（RIP homotypic interaction motif，RHIM）的中间结构域（intermediate domain，ID），RIP1 可以通过RHIM 结构域与RIP3、粘着斑激酶、ERK/JAK 信号传导途径相互作用。死亡结构域（death domain，DD）位于C 端，RIP1 可以通过DD 与其他受体结合，如肿瘤坏死因子受体1（tumor necrosis factor receptor，TNFR1）、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体（TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）、死亡受体4（death receptor，DR4）、DR5和DR3［2］。

1.2 RIP1的功能

1.2.1 RIP1对细胞凋亡的影响 RIP1的激活促进多种细胞反应，是细胞发生凋亡、坏死以及炎症的关键介质。RIP1的表达对T细胞的存活很重要，缺乏RIP1 的小鼠的T 淋巴细胞表现出广泛的凋亡［6］。Pan 等［7］通过实验发现小鼠胚胎成纤维细胞中表达RIP1突变体D325V或D325H会增加细胞对于RIP1介导的凋亡和坏死敏感性，诱导了白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）和TNF等促炎性细胞因子的表达。正常细胞含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶8（cysteinyl aspartate specific proteinase-8，caspase-8）分 别 在残 基D324 和D325 后将RIP1 的KD 与ID 和DD 切割开［7］。当RIP1 出现突变时，caspase-8 对RIP1 的切割受损，这些未被正常切割的RIP1 不仅使细胞对凋亡和坏死更加敏感，还直接促进RIP1的活化，增加其活性，驱动了依赖于RIP1 途径的凋亡［7］。凋亡细胞通过抑制吞噬细胞清除凋亡细胞的能力、降低细胞间的紧密连接功能和重塑肠屏障来增加肠道渗透性，使致病物质更易进入肠粘膜从而诱发炎症［2］。这表明RIP1 变异或缺陷可能具有诱导细胞凋亡的功能，也为RIP1与IBD之间的关系提供了新思路。

1.2.2 RIP1 对细胞坏死的影响 缺乏RIP1 的细胞对TNF诱导的细胞坏死敏感，实验中缺乏RIP1的小鼠在出生3 天内死亡［5］，说明RIP1 对小鼠的存活至关重要。在TNF 刺激下，RIP1 被磷酸化激活［8］，形成磷酸化驱动的坏死体，最终导致细胞坏死。RIP1还可以通过RHIM 结构域与RIP3相互作用［4］，然后磷酸化RIP1，减少TNF 诱导的依赖于RIP1 的NF-kB 通路激活［8］。核转录因子kB（nuclear factor kappa-B，NF-kB）途径在caspase 被抑制时不能被激活，随后TNF 会触发形成坏死小体，坏死小体活化混合谱系激酶结构域样蛋白（mixed-lineage kinase domain-like protein，MLKL）需要依赖RIP1 和RIP3的激酶活性，MLKL可使质膜上产生坏死孔，触发细胞坏死［4］。这些发现表明RIP1 的突变可能促进了RIP1的激活，导致细胞坏死，促进了炎症反应，可能导致了IBD的发生和发展。

1.2.3 RIP1对炎症的影响 RIP1是炎症途径的关键介质［9］。IEC 中特异性缺乏RIP1 的小鼠会发生IEC 的凋亡以及与出生后早期死亡相关的肠道炎症［4］。在下游TNF可以形成不同的TNFR复合物，此后RIP1 通过泛素化激活NF-kB 和丝裂原激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）使细胞存活，而RIP1的去泛素化则诱导了caspase-8介导的凋亡途径［10］。TNF 可诱导形成TNFR 复合物Ⅰ，其中RIP1 作为支架蛋白，激活了促炎和保护途径NF-kB［4］后发生炎症，而IBD最显著的特点之一就是结肠和直肠的严重炎症。

1.2.4 RIP1具有保护肠屏障的功能 肠黏膜上皮细胞屏障可以抵抗有害的胞腔微环境，同时选择性渗透吸收营养物质。肠上皮覆盖有单细胞层，包括不同类型的IECs，它们在固有层下分离肠腔，控制管腔微生物群与免疫细胞之间的通讯，对于保持肠道内稳态必不可少。在稳态条件下，TNF 在维持肠上皮屏障的完整性中发挥重要作用，与TNFR1结合后，形成TNFR复合物Ⅰ，RIP1与TNFR复合物Ⅰ中关键的IkB 激酶（inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK）复合物结合并被其激活。TNF 诱导细胞增殖和迁移来促进伤口愈合，通过促进黏液的产生和聚合免疫球蛋白受体诱导细菌移位来增强肠屏障功能［4］。肠屏障功能的增强提高了肠道对病原体的防御能力和免疫能力，RIP1激动剂或许在未来会成为IBD的临床预防药物之一。

RIP1K45A和RIP1D138N小鼠按照预期的孟德尔比率出生并正常存活，表明了RIP1作为支架蛋白的重要性［11］。RIP1的支架功能促进了细胞存活、迁移和增殖，有助于肠屏障正常再生［4］。RIP1保证了肠上皮屏障免疫细胞和IECs的正常生理活动，激活后促进多种细胞反应，同时在肠道炎症调节中发挥重要作用。当RIP1缺乏或突变时，细胞凋亡坏死增加、炎症反应失调、肠屏障保护能力下降造成肠道内环境失衡，为IBD的发生发展创造了有利条件。

2 RIP2

IBD 的特点之一是微生物失调。RIP2、NOD2（nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2，NOD2）或 自 噬 相 关 蛋 白16 样1（autophagy-related protein 16 like 1，ATG16L1）的基因突变可损害正常的自噬反应，使病原菌增殖、入侵宿主［4］。自噬受损会干扰IECs 的功能，影响炎症和免疫反应、活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生和内质网应激，从而促进IBD的发生和发展。自噬途径的缺陷增加肠道对炎症的敏感性，诱导细胞死亡和肠上皮屏障损伤，造成肠腔内环境和肠壁渗透性的改变，为IBD的发生创造条件。

RIP2 诱导NF-kB 通路也可能与IBD 有关，一些研究已经强调了NF-kB 通路对IECs 生存起关键作用。Egan等人的实验表明IECs中删除IKKβ会导致肠道受到来自电离辐射的损伤，而在电离辐射前给予一种已知的NF-kB 通路激活剂LPS，IECs 就会免受大规模凋亡，这表明TNF 下游的IKK 复合物对IECs 具有保护作用［12］。虽然删除或者单独缺失IKKß并不会诱导自发性结肠炎，但缺乏NF-kB基本调制器（NF-Kappa-B essential modulator，NEMO）或转化生长因子（TGF beta-activated kinase，TAK）的IECs会以一种部分或完全依赖于TNF的方式存活，导致包括IEC 凋亡在内的结肠病理表现，这证明NF-kB通路起关键的稳态作用［13］。

2.1 RIP2的结构

RIP2 也称为RICK 或CARDIAK，是RIP 家族的一员。丝氨酸/苏氨酸激酶结构域位于RIP2 的N端，可以调控自身磷酸化。RIP2的C端有天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶（caspase recruitment domain，CARD）结构，中间结构域可以与TNF 相结合，激活NF-kB 信号通路。RIP2 可以与TRAF（tumor necrosis factor receptor-associated factor，TRAF）家族成员相互作用，如TRAF1、TRAF2、TRAF5 和TRAF6。RIP2 还与抗凋亡蛋白cIAP1 和细胞型含死亡域的Fas 结合蛋白样白介素-1β 转换酶 抑 制 蛋 白（cellular FADD-like interleukin-1β converting enzyme inhibitory protein，C-FLIP）有关。过量表达RIP2 可以激活NF-kB 信号通路、MAPK ERK2和JNK［6］。

2.2 RIP2的功能

2.2.1 RIP2 与NOD2 共同作用于细胞自噬 自噬是细胞内容物为后续退化和再循环产生的封闭应激反应。虽然黏液层可以阻挡细菌和肠道寄生虫，但一些病原体仍可以渗透黏液层到达IEC。自噬在识别和降解细胞内病原体方面发挥重要作用［4］。

NOD2 是调节IECs 自噬的关键因素，研究者通过定位克隆和候选基因的方法发现NOD2 是CD 的易感基因之一［14］。NOD2 是一种胞浆模式识别受体，由肽聚糖片段壁酰二肽（muramyl dipeptide，MDP）激活后发生促炎性免疫反应。MDP 激活NOD2 后，NOD2 将ATG16L1 募集到细菌进入部位的质膜上来诱导吞噬的形成。Travassos 等［15］证明了NOD1 和NOD2 可以通过RIP2 非依赖性机制将ATG16L1募集到不同细胞类型（包括小鼠IECs系K型）的细菌进入部位的质膜。ATG16L1 与ATG5 和ATG12 形成复合物，诱导微管相关蛋白1A/1B 轻链3 脂质化，形成自噬小体并诱导自噬［16］。NOD1 和NOD2 一旦激活就经CARD 结构域招募RIP2，再通过CIAP和LUBAC复合物激活RIP2。Anand等［17］证明了活化RIP2 激活MAPK/ERK 激酶4-p38 信号和/或细胞外信号调节激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）1 和ERK2 信号会上调自噬的基础水平，促进自噬小体的增加。Ser555蛋白激酶unc-51 样自噬激活激酶1（unc-51 like autophagy activating kinase 1，ULK1）磷酸化和蛋白磷酸酶2A（Protein Phosphatase 2A，PP2A）复合物的失活需要RIP2 的激酶功能，而PP2A 复合物对p38 激活下游的自噬诱导产生负调节。总而言之，RIP2对于自噬的调节是多方面的。

自噬在保护IECs免受细胞死亡、对抗病原菌和细胞毒素等方面发挥重要作用。缺乏RIP2 所致的自噬通路缺陷不仅增加了肠道对外界致病因素的易感性，还提高了肠道对炎症反应的敏感性，诱导细胞死亡并导致肠上皮屏障的破坏损伤［2］，使微生物和病原体更易穿过肠上皮屏障，紊乱肠道内环境导致炎症。RIP2缺陷导致自噬小体生成减少，影响NOD2 诱导的自噬，而NOD2 多态性功能的缺失使肠道在破损时防御反应不够及时和完整，脆弱的粘膜屏障加剧了炎症反应，最终形成CD 的肉芽肿性炎症特征［18］。

2.2.2 RIP2 在维持NOD1 和NOD2 介导的先天性免疫反应中起着重要作用 NOD1 和NOD2 是先天免疫系统的两个组成部分，与感知病原体的存在有关［19］。NOD1 和NOD2 通过CARD-CARD 结构域相互作用并与RIP2相互作用，诱导NF-kB活化并调节先天免疫反应［19］。RIP2 的激酶活性有利于蛋白质的稳定性，因此在维持NOD1 和NOD2 介导的先天性免疫反应中起着重要作用。NOD2 多态性/突变可以通过RIP2 的异常信号独立发生，导致免疫失调，这是多种炎症疾病的基础，其中就包括CD［18］。Hugo等人在NOD2中发现了三种不同的多态性：一个是移码突变（L1007C），它会导致蛋白质转录物被截断，携带任何风险等位基因的一份副本都会使患CD 的风险适度增加（2 至4 倍）。与CD 相关的另一个是自噬基因ATG16L1 中的SNP（T300A），这使西班牙人群中CD的优势比增加至1.62。最后一个与自噬相关的重要基因是免疫相关鸟苷三磷酸酶家族M 蛋白，它编码诱导自噬的GTP 结合蛋白，在先天免疫中发挥重要作用［20］。Chin等［21］的实验显示，在RIP2 基因敲除小鼠中，IL-1、IL-18 和Toll 样受体诱导产生细胞因子的能力下降，同时T 细胞受体触发的增殖严重受损。故当RIP2 的激酶活性下降或缺乏时，先天性免疫反应功能减弱、速度下降，导致免疫系统紊乱，发生炎症。

2.2.3 RIP2诱导NF-kB途径活化 NOD1和NOD2激活后通过CARD 结构域招募RIP2，CIAP 和LUBAC 复合物诱导的赖氨酸RIP2 k63 多泛素化激活RIP2，来引发下游TAK1的活化［22］。TAK1使IKK复合物不断磷酸化，活化NF-kB 和MAPK 信号通路［4］。NOD2 在肠干细胞中高度表达，可为干细胞的存活提供强有力的细胞保护作用，抵御氧化应激介导的细胞死亡。这可能是由于NOD2 激活了NF-kB 通路，而NF-kB 通路对肠上皮屏障有保护作用。Tigno-Aranjuez 等［23］发现了两种新的RIP2 抑制剂，分别是厄洛替尼和吉非替尼，可以抑制小鼠体内RIPK2的活性，使巨噬细胞中炎症细胞因子的分泌显著减少，表明RIPK2抑制剂可能在炎症抑制方面发挥有效作用。

当RIP2发生突变或激酶活性缺乏时，无法正常参与自噬，使IECs 失去自噬的保护，炎症和ROS 产生增加，导致IBD的危险因素增多，而NF-kB通路无法被激活，肠上皮屏障就失去了保护膜，对肠道内细菌和外来病原菌的抵抗能力下降，同时对氧化应激介导的细胞死亡的抵御能力也会下降，造成肠道内炎症、溃疡等的发生，形成IBD 的一些典型临床表现。

3 RIP3

RIP1/RIP3 复合物诱导的坏死会引发多种疾病，包括全身炎症、缺血再灌注损伤等。当严重炎症发生在结肠和直肠的黏液层甚至更深处，并有一些明显的临床症状时，IBD 就有可能发生［24］。细胞通过RIP3增强有氧呼吸，使线粒体既能产生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）执行坏死，又能产生坏死所需的ROS［25］。当抑制RIP3时，线粒体产生的ATP 和ROS 减少，坏死程序发生的速度下降、范围减小、程度减轻，炎症和溃疡等疾病可以被缓解，这为IBD 的治疗提供了新思路。因此，RIP3 在肠道细胞存活与死亡中的作用有待进一步的研究以明确RIP3在IBD中的功能。

3.1 RIP3的结构

RIP3包含N-末端的KD和C-末端的RHIM结构域，RHIM 结构域允许RIP1和RIP3相互作用［2］。与其他RIP 蛋白完全不同的是，RIP3 的C 末端结构域可以增强其激酶活性［2］。RIP3在CD患者的回肠末端高水平表达，可与RIP1和TNFR1一同诱导NF-kB活化［25］。

3.2 RIP3的功能

3.2.1 RIP3 诱导坏死和凋亡 RIP3 在决定TNF下游的作用方面具有关键的激酶依赖性作用，RIP1和RIP3 是TNFR 复合物组装中可能触发细胞死亡的两个关键分子［4］。RIP3 的激酶活性是caspase 非依赖性细胞坏死必需的。在TNF 的下游，caspase-8缺失或被抑制时，RIP1 通过RHIM 与RIP3 结合，形成RIP1/RIP3 复合物，启动下游信号传导并引发坏死。RIP1 和RIP3 结合后自动运行并自磷酸化，活化自身［15］。RIP3 可以磷酸化RIP1，但RIP1 不能磷酸化RIP3。上述所有信号汇聚使MLKL 磷酸化和活化，与质膜内小叶结合形成坏死孔，导致坏死，使细胞最终死亡［26］。

肠道中缺乏RIP3会导致腹泻，引起体重大幅度下降，造成IECs 的凋亡，破坏肠上皮屏障的防御作用，使一些病原体入侵肠道造成炎症。在给小鼠注射RIP3抑制剂后，也得到了类似的结果，表明RIP3抑制剂可诱导RIP3的构象变化，促进细胞凋亡［4］。3.2.2 RIP3与新陈代谢之间存在联系 RIP3与新陈代谢之间存在密切联系。RIP3参与了坏死，坏死是一种需要ATP 和ROS 的活性细胞死亡途径［25］。RIP3 可以直接与一些新陈代谢相关的酶相互作用以提高其酶活性，包括肝糖原磷酸化酶（phosphorylase glycogen，PYGL）、谷氨酸氨连接酶（glutamate ammonia ligase，GLUL）和谷氨酸脱氢酶1（glutamate dehydrogenase 1，GLUD1）等。其中，GLUL 和GLUD1 在谷氨酸或谷氨酰胺通过氧化磷酸化产生ATP的过程中是必需的［2］。ROS的来源众多，其中线粒体产生的ROS 在caspase 非依赖性细胞死亡过程中发挥关键作用。Zhang 等［2］的实验显示，在由不同刺激触发的坏死过程中，RIP3 是N 细胞、L929成纤维细胞和原代腹腔巨噬细胞产生ROS必需的。

一方面，RIP3与RIP1形成复合物诱导坏死，导致炎症发生，这可能是RIP3 与IBD 之间的重要联系。另一方面RIP3 通过相互作用为坏死提供ATP和ROS，使炎症甚至坏死加重加快，当炎症累及回肠、结肠和（或）直肠时，就有可能发生IBD。Nec-1是一种特异性抑制RIP1活性的药物，在疾病模型中广泛使用，以测验RIP1造成细胞死亡和炎症的严重程度［27］。GSK2982772则利用激酶特异性与RIP1结合，在阻断TNF依赖性坏死性凋亡和炎症方面具有高活性［28］。这些新型药物的发现和研究为IBD的临床治疗提供了更多思路。

4 RIP4

紧密连接对于维持IECs 脱落过程中的肠道屏障功能至关重要。正常的细胞脱落不会导致肠上皮屏障的破裂，因此紧密连接蛋白的重新分布有助于间隙的闭合［29］。当缺乏RIP4时，磷酸化干扰素调节因子6（interferon regulatory factor 6，IRF6）的缺乏导致参与紧密连接形成的基因的表达下调甚至缺陷，紧密连接形成障碍，多个相邻细胞同时脱落或细胞死亡被激活时，细胞间适当重排就不能发生，会使肠上皮屏障出现破裂，导致肠道炎症。RIP4缺乏导致的表皮破坏使皮肤屏障的保护功能受影响，外源性的病原菌和致病物质更易进入体内，增加炎症的风险，同时RIP4的缺乏还影响机体正常的生长发育，在降低免疫系统防御功能的同时，也增加了自身免疫性疾病的发生风险。

4.1 RIP4的结构

RIP4 被称为蛋白激酶C（protein kinase，PKC）-d-相互作用蛋白激酶（d-Interacting protein kinase，DIK）或蛋白激酶C-相关激酶（protein kinase Crelated kinase，PKK），N端为丝氨酸/苏氨酸的KD，C端是锚蛋白重复序列［6］。

4.2 RIP4的功能

4.2.1 RIP4 影响紧密连接蛋白 相邻IECs 之间蛋白质复合物的形成构成了保护性物理屏障，这些蛋白质复合物包括形成顶端连接复合体（apical junction complex，AJC）的紧密连接、粘附连接以及位于基底外侧膜的桥粒［6］。其中，紧密连接蛋白是AJC 的顶端复合体，主要功能是连接和封闭相邻的细胞。 紧密连接复合物由连接粘附分子（connection adhesion molecule，JAM）、紧密连接蛋白、闭锁蛋白和紧密连接闭锁小带组成，将相邻的细胞密封在一起［30］。

质谱分析证实RIP4 在Ser413 和Ser424 磷酸化了IRF6［31］，激活IRF6。IRF6在二价启动子上富集，从而促进紧密连接所需的基因表达［32］。当RIP4 缺乏时，IRF6 无法磷酸化，导致参与紧密连接形成的基因（如occludin 基因）表达下调甚至缺陷，紧密连接形成障碍，使相邻细胞脱落，无法发生合适的细胞连接重排［32］，IECs 受损，造成肠上皮屏障的防御能力下降。

4.2.2 RIP4 激活NF-kB 通路 RIP4 介导的NF-kB通路激活需要IKK-a 和IKK-β，该通路参与多种功能的调节，包括上皮组织增殖、分化、炎症和免疫反应。NF-kB调节分子基因中的单核苷酸的多态性与IBD 有很强的相关性，NF-kB 通路可以刺激与IBD发病机制相关的基因转录，包括TNF［32］，抑制TNF是IBD的主要治疗方法之一，可以使IEC凋亡减少，粘膜修复能力增强。

4.2.3 RIP4对生长发育至关重要 小鼠生长发育需要RIP4 的激酶活性［32］。当RIP4 和IRF6 在人类的发育综合征中发生突变时，缺乏RIP4 和IRF6 的小鼠表现出表皮的过度增殖和软组织融合［33］。人类RIP4 基因突变导致Bartsocas-Papas 综合征，这是一种严重的常染色体隐性遗传疾病，以颅面、生殖器和皮肤异常为特征，大多数患者在胎儿时或出生后不久后就会死亡［34］。

RIP4的KD可直接磷酸化IRF6，磷酸化IRF6激活IRF6，激活后的IRF6 调节脂类代谢相关基因的表达，对表皮脂类的正常代谢以及屏障功能十分重要。Oberbeck 等［32］研究发现RIP4 的激酶活性在表皮分化中的作用至关重要。角质层的细胞外脂质基质和紧密连接是表皮屏障必不可少的组成部分［35］。RIP4 基因敲除小鼠角质形成细胞的分化严重受损，导致围产期死亡，这些小鼠的后肢和尾巴较短，表明生长发育有缺陷［36］。

RIP4缺乏影响肠上皮屏障的紧密连接，结构被破坏的肠上皮屏障防御能力下降，炎症发生的可能性大大增加，而RIP4的基因缺陷又会影响免疫系统能力，在炎症的发生过程中，自身免疫力低下使炎症无法得到有效的抵抗和消除而不断加重，当严重炎症发生在结肠和直肠时就有可能导致IBD。

5 总 结

过去的十几年，在研究RIP 激酶家族的功能和作用机制方面已经取得了很大突破，同时我国对IBD 的认识不断深入，IBD 的临床研究和基础研究已有长足进展，这对IBD的诊治提供了良好的基础。RIP 激酶家族在人体中分布广泛，在多个生理病理机制中发挥重要作用，本篇综述讨论了RIP 激酶家族与IBD 发生机制的关系以及对IBD 的影响，阐释了在IBD 病程中RIP 激酶家族在细胞坏死与凋亡、炎症、基因等方面可能存在的功能和作用机制，为明确IBD 发病机制提供了新思路，为IBD 提出具体准确的预防措施开拓了新视野，为IBD 患者的治疗方案和临床用药选择指明了新方向，而RIP 激酶家族在IBD中的具体作用还有待更多的发掘和探讨。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突