中医药治疗慢性心力衰竭机制的研究进展

高飞，付强，包书茵，奥·乌力吉

（1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.内蒙古民族大学医学院，内蒙古 通辽 028000；3.内蒙古蒙医药工程技术研究院，内蒙古 通辽 028000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是心血管疾病发展的终末期。目前研究表明，冠心病、急性心肌梗死、高血压和不同类型的心血管疾病，都会导致CHF［1］，也是致死的主要原因之一。CHF 患者由于心脏衰竭无法充分泵血，会使全身血液供应受到损害，目前常规的治疗方法是应用血管紧张素转换酶抑制剂、β－肾上腺素能阻滞剂和利尿剂，然而这些治疗往往只能缓解CHF 患者症状，暂时阻碍疾病的进展，但长期使用这些化学药物可能会导致严重的不良反应，包括电解质消耗、液体消耗、低血压等［2－4］。

《灵枢·胀论》载：“心胀者，烦心短气，卧不安”，这是中医关于CHF 最早的描述。CHF 可按“心悸”“痰饮”“喘证”“胸痹”等进行辨证施治。本病病性为本虚标实，以气虚阳微、心阴不足为本，水饮内停、血脉瘀滞、痰浊不化为标，常与肺、脾、肝、肾互相影响。中医药治疗CHF 用药层次丰富、毒副作用小，可改善患者心功能，延缓疾病进展，在减轻症状方面有极大优势。众多研究者也在探索其中的作用机制，研究中最常用的动物模型是心肌梗死（myocardial infarction，MI）模型或阿霉 素（adriamycin amycinadriacin doxorubicin，DOX）所致的心脏毒性模型，此外，对H9C2 细胞株的离体研究也逐渐深入。实验研究表明，中医药治疗CHF具有抗纤维化、抗炎、抗氧化、促血管生成、调节线粒体和能量代谢、抗凋亡、抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系 统（renin－angiotensin－aldosterone system，RAAS）等作用，同时这些机制途径是相互联系的，充分说明中医药是以多组分、多途径、多靶点的方式发挥治疗作用的。

1 抗纤维化

CHF 的特点是间质纤维化、室壁重塑和心室顺应性降低。活化的心脏成纤维细胞导致细胞外基质蛋白如I 型胶原和纤维连接蛋白等过度沉积，其中心脏成纤维细胞是CHF 进展的主要参与者［5］，而基质金属蛋白酶（MMP）－2 和MMP－9 则是细胞外基质重塑的主要参与者［6］。

转化生长因子－β1（TGF－β1）是参与纤维化进程的重要调节因子之一［7］，以TGF－β1为靶点，中医药在抗纤维化治疗方面取得了进展。真武汤出自《金匮要略》，是温阳利水的代表方，具有利尿、强心的作用。研究表明，加味真武汤可减轻阳气亏虚型CHF 的心肌纤维化程度，抑制TGF－β1 的表达［8］。喻正科等［9］构建CHF 大鼠模型实验表明，长期用于临床治疗的参竹心康汤具有抗CHF 心肌纤维化的作用。芪丹利心丸［10］能抑制胶原蛋白Collagen I 和Ⅲ的mRNA 表达，减少心肌纤维细胞形成，下调心肌纤维化相关蛋白TGF－β1、Smad3 蛋白表达，并提高抗纤维化蛋白Smad7 水平，从而改善心肌梗死后CHF 大鼠心功能，延缓心室重构和心肌纤维化水平。

2 抗炎

CHF 患者血清以及心肌中炎症细胞因子水平升高，如肿瘤坏死因子－α（TNF－α）、白细胞介素－1β（IL－1β）和白细胞介素－6（IL－6）等，这些介质参与导致心脏重塑的过程，如心肌肥大、纤维化和细胞凋亡［11］。加味苓桂术甘汤联合西药治疗CHF，能显著改善心功能，提高左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF），降低患者血清中氨基末端脑钠素原（NT－proBNP）、TNF－α和IL－6水平［12］。采用桂枝甘草龙骨牡蛎汤加减治疗心阳亏虚型CHF 患者，能起到良好的抗炎效果，可降低B 型脑钠肽（BNP）、C 反应蛋白（CRP）和TNF－α水平，改善各项生命体征［13］。养心益阳汤治疗CHF 临床疗效显著，可有效改善患者的心肺功能指标，降低炎症因子水平［14］。生脉饮被广泛用于治疗以气阴两虚证为特征的心脏病，实验证实生脉饮可起到保护CHF 大鼠心肌的作用，降低IL－6 和TNF－α 表达［15］。芪丹利心丸、益气通脉饮、调脾护心方、加味丹参饮、养心2 号等复方也均被证实能够缓解CHF大鼠炎症状态，减轻临床症状［16－20］。

3 重塑血管

CHF 患者血管内皮功能受损，内皮细胞释放的内皮素增加，一氧化氮减少，导致循环阻力增加，心排血量降低而加重心衰，同时内皮素使心肌组织纤维化、心肌肥厚，进而导致心室重构。研究表明，各种血管生成因子和祖细胞，包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、重组蛋白和骨髓干细胞，都能促进新生血管的形成。研究证实，在常规西药治疗基础上加用补肾活血汤治疗CHF 安全有效，可以显著降低BNP 浓度，改善血管内皮功能，抑制心室重塑［21］。此外，研究发现，芪力强心胶囊可促进血管生成，这可能与激活丝苏氨酸蛋白激酶（Akt）作用的TSC1－TSC 2/RAIB/mTORC 1通路有关，能够增加低氧诱导因子1α 的蛋白水平，促进VEGF 的释放［22］。WANG 等［23］通过实验证明，复方通心络能改善压力超负荷所致的心功能障碍和重构，促进心肌毛细血管化，减轻氧化应激损伤。此外，通心络可升高心脏亚硝酸盐含量，增加VEGF、磷酸化－VEGF 受体（p－VEGFR）2、p－磷脂酰肌醇3－激酶（PI3K）、p－Akt、p－内皮型一氧化氮合酶（eNOS）和血红素加氧酶（HO）－1 表达，降低压力负荷所致衰竭心脏中NADPH 氧化酶（NOX）4 的表达。参苈加颗粒可通过调节CHF 大鼠心肌内分泌腺源性血管内皮生长因子（EG－VEGF）的表达，改善心肌纤维化程度［24］。

4 抗氧化

氧化应激是由活性氧的过度产生引起的，是心脏重塑和心力衰竭的重要原因之一。许多天然植物产品具有抗氧化的特性。研究表明，乌头提取物可减轻CHF 大鼠的氧化应激反应，增加氧化物歧化酶（superoxide dimutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、还原型谷胱甘肽（GSH）的活性［25］。苦参素可显著抑制H2O2诱导的EA.hy926 细胞活性丧失，并增强SOD 和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH－Px）等氧化应激途径中的保护酶活性［26］。人参皂苷Rb1可通过介导磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，降低自噬相关蛋白Atg4B、Atg5、Beclin1、Atg7、LC3BⅡ和LC3BⅡ/Ⅰ比值，从而改善心肌细胞的耐缺氧能力，抑制过度自噬［27］。强心颗粒能够提高CHF 小鼠血清中SOD 活力，并降低MDA 水平，增强耐常压缺氧能力，通过清除氧自由基和脂质过氧化物发挥其增加心肌供氧、改善心功能的作用［28］。实验证实，麦冬能降低CHF 大鼠心脏组织中MDA 含量，增加抗氧化酶活性，减轻氧化应激，具有明显的心脏保护作用［29］。

5 调节线粒体功能和能量代谢

线粒体缺陷是心肌细胞功能障碍的标志之一［30－31］。通过动态整合的质量控制轴来维持线粒体生物能量效率是保持心肌细胞功能可行的关键［32］。中药能调节心脏代谢，在CHF 的治疗中发挥心脏保护作用。张艳等［33］通过对CHF 大鼠模型心肌能量代谢的研究发现，冠心舒通胶囊可能通过激活γ 辅助活化因子（PGC）－1α、核呼吸因子（NRF）－1，从而激活其下游的NRF－1线粒体转录因子A（mt TFA）整条通路，并增加线粒体DNA 的表达和复制，从而增加大鼠三磷酸腺苷（ATP）含量，改善心功能。此外，经典复方参附汤也对CHF 大鼠有治疗作用，尿和血浆代谢组学结果表明，炎症和能量代谢紊乱与16 种潜在的尿生物标志物和13 种潜在的血浆标志物有关，参附汤可部分恢复差异表达生物标记物富集的干扰途径［34］。此外，研究证实，心阴片能改善CHF 模型小鼠心功能，其机制可能是通过调控PGC－1α/NRF1/TFB2M 信号通路进而发挥改善线粒体能量代谢的作用［35］。

6 抑制细胞凋亡

细胞凋亡参与左心室重构过程，在心功能障碍和结构异常变化中发挥着重要作用，促进CHF 的发生和发展。干预细胞凋亡是治疗CHF 的重要途径。郭迪［36］通过实验证实强心活力方能显著抑制促细胞凋亡蛋白Bax 及半胱天冬酶（Caspase）－3 表达，上调抗凋亡蛋白Bc1－2 表达，减轻心肌细胞凋亡，从而改善心肌重构。黄芪保心汤可有效抑制CHF 模型大鼠心室重构及内质网应激凋亡，其主要作用机制可能和调节心肌Bcl－2、Bax 以及Caspase－3 蛋白表达有关［37］。保元汤在体内及体外实验中均可下调p53、Bax 和Caspases－3 蛋白表达，抑制血管紧张素Ⅱ1 型受体（angiotensin Ⅱtype 1receptor，AT1）、心肌锚定重复蛋白（cardiac ankyrin repeat protein，CARP）水平，增加Bcl－2、Mdm2 的表达，通过CARP－p53 信号通路、AT1－CARP 途径抑制心肌细胞凋亡，发挥保护心肌细胞的作用［38］。实脾饮能够降低血清NT－proBNP 水平，抑制心肌细胞凋亡，改善CHF 大鼠心功能，其作用机制可能与下调Caspase－3蛋白表达有关［39］。附子和甘草活性成分次乌碱和甘草次酸配伍能够上调CHF大鼠Bcl－2 蛋白的表达和Bcl－2/Bax 的比值，反向下调Bax 和Caspase－3 蛋白的表达，从而保护心肌细胞，减少凋亡［40］。

7 抑制RAAS系统激活

RAAS 具有维护机体稳态作用，参与细胞增殖和凋亡过程。过度激活可导致水钠潴留、心脏前负荷加重等，是CHF 发生和发展的重要因素［41］。姜黄素具有抗炎、抗氧化、降血脂及抗动脉粥样硬化等多种活性。研究表明，姜黄素能够显著降低CHF 模型大鼠左心室收缩末期内径（left ventricular end systolic diameter，LVESD）和左室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD），明显升高LVEF，改善CHF大鼠的心功能，其机制可能与降低大鼠血清中Renin、AngⅡ和ALD 水平、心肌组织中血管紧张素转化酶（agniotensin－converting enzyme，ACE）和AT1R mRNA及蛋白表达水平，抑制RAAS 系统有关［42］。皇甫海全等［43］通过实验发现养心汤能够降低CHF 模型大鼠血清血浆肾素活性和AngⅡ、ALD水平，抑制RAAS活性，以保护心肌，延缓心室重构，减缓心衰进程。红景天苷具有抗缺氧、抗辐射及抗衰老等多种药理学作用，研究表明红景天苷可降低CHF 大鼠LVEDD、LVESD、心室重构及RAAS 相关指标，升高LVEF、左心室短轴缩短率（left ventricular fraction shortening，LVFS），证实红景天苷可抑制RAAS激活从而改善CHF大鼠的心功能及心室重构［44］。加味四逆汤干预可使CHF 大鼠LVEF、LVESD 及LVEDD 明显改善，血清AngⅡ及ALD 水平及心脏ACE 和AT1R mRNA 与蛋白表达水平明显降低，从而抑制RAAS活性，改善心功能［45］。

8 小结

中医药以多靶点的方式治疗CHF，有较好的临床作用潜力，值得深入研究。实验研究表明，中医药治疗CHF 具有抗纤维化、抗炎、抗氧化、促血管生成和调节代谢、抗凋亡、抑制RAAS 等作用，具有多组分、多途径、多靶点的优势。中药制剂与化学药物的联合应用已成为现代医学防治疾病的新趋势，但中医药干预CHF的机制研究还存在以下问题：①多中心、大样本的临床研究较少，缺少高质量的循证医学证据；②在动物实验中，中药复方具体活性成分的浓度尚不清晰，实验指标多沿用现代医学，缺乏创新等。因此，未来应将多中心、大样本的临床试验和多组学、多技术的实验研究结合起来，在现有成果的基础上，扩大药理机制研究范围，将有助于更权威地验证中医药治疗CHF 的临床疗效，多角度深入地解释中医药治疗CHF 的作用机制，以进一步在中医药治疗CHF 的基础理论与疗效机制研究中取得重大突破。