中医药调整肠道微生态的研究进展

丁凤玫，邢海涛，赵菁莉*

(1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300381；2.国家中医针灸临床研究中心，天津 300193)

肠道微生态由肠道菌群和其寄居的环境共同构成，人类的胃肠道中大约存在着100万亿个微生物，包括细菌、真菌、病毒、古生菌、原生动物等，主要以细菌为主[1]。肠道菌群按照门、纲、目、科、属分类，从粪便中检测到健康人肠道中常见的五个细菌门，即厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门、疣微菌门，其中拟杆菌门和厚壁菌门为肠道微生物群中的优势菌门，占总菌群的90%以上[2-3]。正常情况下，肠道微生物参与人体的代谢和营养、抗菌保护作用、维持肠黏膜的完整性、调节免疫反应等几方面功能，因此，可以将微生物群看作是人体的一个隐形“器官”[1,4-6]。

近几年，在国家自然科学基金申请及资助情况中可以很直观地看到，中医学领域肠道微生态的相关研究逐年增多，意味着越来越多的中医从业者将目光投向肠道微生态，同时也取得了显著的成就[7]，综上所述，本文着眼于肠道微生态，从中医对肠道菌群的认识、证候、中药及复方等方面入手，论述中医药对疾病认识与防治的研究现状。

1 肠道微生态与相关疾病

人体肠道内存在一个巨大的微生物生态系统，有1 000多种微生物物种，约100万亿个细菌。肠道微生物群广泛参与人体生理活动，因此它们常常成为一系列慢性疾病的研究重点[6]。正常情况下，肠道微生物群处于一个动态平衡的状态，而肠道微生物群的紊乱，造成菌群组成和功能失衡，导致机体功能失调，引发各种疾病。例如炎症性肠病、肠易激综合征等胃肠道疾病[8-9]，肥胖、糖尿病等代谢性疾病[10-11]，多发性硬化、桥本甲状腺炎等自身免疫性疾病[12-13]，哮喘、慢阻肺等呼吸系统疾病[14-15]，高血压等心血管疾病[16-17]，阿尔兹海默病、难治性癫痫、抑郁症、焦虑症等神经、精神类疾病[18-21]，肿瘤等[22-23]多系统疾病。

肠道微生物群被视作一个“微生物器官”，其功能与宿主生理和病理紧密的交织在一起。近年来，随着对肠道菌群认识的不断深入，诸多研究成果均表明肠道菌群紊乱不仅和消化系统相关疾病，而且与其他系统多项疾病的发生、进展之间也有联系。中医学将人体看作一个不可分割的整体，五脏居于核心地位，各脏腑生理上紧密联系，病理上相互影响。现代医学对肠道菌群和疾病的认识与中医学的五脏一体观是一致的，因此，对肠道菌群的研究使现代医学对多系统多疾病有了新的认识，也使中医现代化研究有了新的切入点。

2 肠道微生态与整体观念

整体观深入中医认识各个领域，认为人体自身是统一的整体，人与自然、社会环境也具有统一性；现代微生态学认为一切微生物之间、微生物与宿主、微生物与社会自然环境均是整体全面的，不能将其分裂开来片面看待。人体肠道内并不是只存在一种微生物，而是由多种微生物共同组成，它们之间相互竞争，也相互依存，构成了一个由微生物组成的整体即微生物群。肠道微生物是与人类同时进化而来的古老共生体，二者互利共生，人类和其肠道菌群有共同的进化历史[24]。人体各段肠道有其独特的微环境和物理化学屏障，为特定的微生物群提供生存所需物质及场所；肠道微生物促进饮食营养的消化与吸收，同时有助于人体免疫系统的成熟和功能正常，这体现了微生物与宿主之间的整体性。肠道微生物的多样性和丰度分布除了受宿主遗传和进化[24-25]的影响，同时也受地域、饮食、生活方式、医疗干预等[26-29]自然和社会因素的影响，因此，微生物与自然、社会环境同样具有整体性。

由此可知，整体观念在中医学与现代医学中都有举足轻重的地位，整体观不仅是中医学最基本的特征之一，也是现代微生态学对肠道微生物的认识，唯有从整体出发，才能正确认识肠道微生物及其与人类疾病和健康之间的关系，建立正确的诊疗观。

3 肠道微生态与阴阳学说

中国古代哲人认识世间万物时提出了阴与阳的概念，阴和阳宽泛而具体，对立又统一，既可概括万事万物发生发展的自然规律，也能表达水与火之类的具体概念，是古人对世界的朴素认识。中国古代医家将阴阳理论引入中医学中，阴阳学说也伴随中医理论体系的始终，解释人体的生理与病理变化，指导医者进行诊疗。中医学认为人体机能正常的关键是阴阳调和，即二者此消彼长、此长彼消，生生不息、协调平衡，《素问·生气通天论》曰：“阴平阳秘，精神乃治；阴阳离决，精气乃绝”，提出了人体阴阳互根互制在理想与非理想状态时人体的生理与病理变化。“阴平阳秘, 精神乃治”强调了阴精充沛、阳气固密，二者相互协调与滋生时人体的健康状态；“阴阳离决,精气乃绝”则是阴阳失衡，某一方过盛或过衰时人则危在旦夕[30]。

现代微生态学认为，肠道微生物在人体肠道中定植，并且是动态稳定的。根据肠道微生物与宿主的作用关系，将其划分为有益菌、中性菌、有害菌。一是有益菌，如乳酸菌、双歧杆菌等，约占肠道菌群的99%以上且分布稳定，有利于机体的正常生理活动。二是中性菌，如肠杆菌、肠球菌等，在机体内数量较少，但在一定条件下，具有致病性。三是有害菌，如产气荚膜梭菌、葡萄球菌等，若是从外界侵入，在肠道内大量繁殖，则导致疾病发生。将肠道有益菌与有害菌视为阴阳双方，肠道微生物之间也处于此消彼长、此长彼消的相对平衡的状态。当有益菌数量减少、有害菌数量增多，或肠道微生物分布失衡，则阴阳失衡。

4 肠道微生态与正邪理论

中医学认为正气指人体适应环境变化的能力、抵抗病邪侵扰的能力以及愈后的能力，邪气是指一切导致人体阴阳失衡的致病因素。《素问遗篇·刺法论》言：“正气存内，邪不可干”，认为一般情况下，气血生成充足，流转顺畅，各脏腑机能正常，当正气与邪气相互斗争时，人体正气旺盛，战胜邪气，不会生病，或即使生病也能很快痊愈。“邪之所凑,其气必虚”，认为若气血生成不足，运行不畅，脏腑功能失和，当邪气来势凶猛侵袭人体时，正气无力抵御邪气，人体即时发病；或即使侵犯机体之邪气势弱，正气不足同样无力抵御微弱邪气，则病势缠绵。

人体肠道菌群的丰富性和多样性相对恒定，肠道微生物处于平衡状态，此为正气充足；当饮食、地域、药物等因素影响机体时，肠道菌群的丰富性和多样性失调，肠道微生态平衡被打乱，致病菌占主导地位，此为邪气制胜。此外，肠道菌群有助于人体免疫系统正常运转，抵抗侵扰人体的邪气，说明人体正气充足，抵御邪气能力正常；人体免疫功能失常或肠黏膜屏障受损，肠道菌群构成、分布异常，激活人体免疫应答，则免疫失衡，说明邪气攻势猛烈，而人体正气不足，丧失抵御邪气的能力。

5 肠道微生态与气机理论

中医学提出气机的概念，人无时无刻不处在于“气”中，其由先天之气、水谷之气、自然界的清气构成，气作为极其细微的物质运行于全身，是人体生命活动的动力。生命初始，胎儿从父母之处得来先天之气，成长生存过程中，人体摄入食物、水液并将其转化为水谷之气来维持生命，此二者均为生命活动提供源源不断的动力。水谷之气生成、转化为营卫二气，营卫相合，滋养保卫机体。人体一身之气的生成与运转是维持正常生理活动的保证。

肠道微生态学认为人体肠道内有1 000多种微生物物种，约数万亿个细菌，肠道微生物如中医中“气”的概念一样，视之无形，但又无处不在。现代研究在胎盘、羊水和脐带中发现了微生物，胎粪检测也显示出含有微生物，说明胎儿发育成熟的每个阶段均有正常肠道微生物定植[29]，中医学中元气也禀受于先天。肠道微生物受饮食影响，当将高脂肪饮食与碳水化合物比例相对较高的中国传统饮食相比较时，高脂肪饮食人群肠道微生物群的多样性和丰富度会降低[26]，中医也认为饮食不节会损伤脾胃，脾胃丧失中焦枢纽功能，则气机失调。肠道微生物具有参与机体营养与物质代谢作用，保障机体生理活动；参与免疫反应，参与疾病进程；构成人体生物屏障，防止致病菌入侵，同样，中医学认为营气滋养全身，卫气保卫机体。

6 肠道微生态与藏象学说

藏象学说指通过坚持不懈地观察归纳各脏腑的外部征象，以此来间接推测各脏腑的生理功能、病理变化，并将二者有机地联系起来，是中医学以五脏为中心的整体观的具体体现。肠道微生物寄居在人体肠道内，可以将其看作是人体的一个“隐形器官”，机体在营养及代谢、免疫应答等方面的功能可反映肠道菌群这一“器官”的特性及其与多系统多疾病的密切关系。

6.1 脾胃相关

脾运化水谷精微与水液，为气血的生成提供养料，并输送营养物质以滋养其余脏腑；胃承纳经口而入的饮食水液，经过初加工将其腐熟为食糜。《素问·玉机真脏论》曰：“五脏者，皆禀气于胃”，《素问·痿论》曰：“脾主为胃行其津液者也”，五脏精气均依赖胃腑供给的精气充养，胃受纳、初步分解食物水液，脾脏进一步运化食糜，将其精微输送给各个脏腑和组织。肠道微生物参与机体营养与代谢，现代研究表明，肠道微生物和中医脾胃概念有相似之处，故可认为肠道微生物部位在肠，但功能属脾胃[31]。

《医学入门》云：“脾与小肠通，脾病宜泄小肠火，小肠病宜润脾为主”，脾液濡养小肠，使其化物而不滞。小肠火亢盛，蒸腾湿气，见肿胀、泄泻、尿液浑浊等脾病之症；小肠失脾液濡养，见痢疾、便秘、膈食等小肠病症。因此，脾病应当泄小肠火，小肠病考虑润脾。李东垣在《脾胃论·脾胃盛衰论》中提出饮食不节常致脾胃功能失调，进而使五脏功能失衡[32]。人体饮食失宜，肠道内厚壁菌门和拟杆菌门失衡，肠道菌群合成氨基酸和各种维生素的能力失常，肠道菌群作用下短链脂肪酸的生成障碍，肠道屏障系统受损，防御能力下降，脏腑功能失常[26]，验证了脾胃与肠道菌群生理功能相通，病理表现相似。

6.2 肝与大肠相关

肝脏调达气机，脾胃正常运化、胆汁分泌排泄均有赖于肝气疏泄，此外，肝脏还能储藏全身血液；大肠将不为人体吸收利用的食物糟粕传导出体外。《素问·五脏别论》云:“魄门亦为五脏使”，肝主升发，大肠通降，二者升降相宜，肝的疏泄条达有助于大肠有序传导，大肠传导饮食糟粕功能正常取决于肝气的调畅。

《医学入门》曰：“肝与大肠相通，肝病宜疏通大肠，大肠病宜平肝经为主”，肝气调达有利于大肠传导，肝贮藏、调节全身血液，使血液能下润大肠。肝气郁结，藏血失职，肠功能低下，多见痢症、肠风、便毒等大肠病症。因此，肝病宜疏大肠，大肠病宜平肝。在代谢、免疫、神经、内分泌等系统中，肝脏与肠道功能协作，二者紧密依存，现代医学提出的“肠-肝轴”是指在胆道、门静脉和体循环沟通下，肝脏将胆汁酸及生物活性介质运送至胆道和体循环，与内脏相互作用。肠道屏障受损、菌群紊乱，内毒素及肠道代谢产物常通过门静脉移位至肝脏并影响肝功能[33]。

6.3 心与小肠相关

心主周身血脉，主神明，《灵枢》提出：“心者，五脏六腑之大主也，精神之所舍也”,认为心除总领各脏腑生理活动外，还主导精神意识思维活动。中医学“心”的概念更广泛，现代医学中“脑”的部分功能，如中枢神经系统功能就囊括在中医“心”的概念中；小肠接受胃初步腐熟的饮食水谷，并在进一步消化时对食糜进行分类，其中的精微物质上输至脾，脾气散精以助心化血，糟粕下输大肠。肠道微生物群促进血液中营养物质的吸收，并且协助排泄消化过程中产生的代谢物。心与小肠相表里，心血濡润小肠，助其化物泌别，小肠泌别清浊，精微有助心血充足、心神清明，小肠腑气通畅有助心火下降。

小肠泌别清浊功能异常，重吸收代谢废物，累及回心血液。小肠肠道微生物群的主要代谢产物是氧化三甲胺和短链脂肪酸，氧化三甲胺对心血管风险的预测呈正相关，短链脂肪酸有利于血压的控制[16]。消渴病患者可因脾主运化与小肠泌别清浊失调导致痰浊内生，蒙蔽脑窍，神明不清，继发消渴呆病。因此中医治疗消渴呆病以恢复小肠、脾胃功能为原则[34]。现代研究表明“肠-脑轴”是中枢神经系统和肠道神经系统之间的沟通通道，因此，肠道微生物影响大脑活动，对应激反应、炎症、抑郁和焦虑起促进作用，最终对心理健康产生影响[18]。

6.4 肺与大肠相关

肺司呼吸，主一身之气，助全身血液流转，有助于精气的输布，《素问》曰：“天气通于肺”，《灵枢》提出“肺者，五脏六腑之华盖”，肺脏呼浊气、吸清气，在一定节律下，维持体内外气体的持续交换，有利于气的生成、气机的宣发肃降，有助于人体新陈代谢；大肠“传导之官，变化出焉”，将食物残渣等糟粕排出体外。肺与大肠相表里，肺气肃降与津血下养，大肠正常传导排泄废物；大肠排出糟粕并吸收多余水液，魄门守气，则肺脏转运有源，肺气宣降有序。

越来越多的研究表明胃肠道和呼吸道之间关系密切，“肺-肠轴”认为每天经过支气管吸入的内容物约向肠道输送1011个活菌，肠源性有害因素通过肠淋巴管到达肺部和体循环[35]。抗生素引起的肠道菌群改变增加了发生变应性呼吸道疾病的风险[15]。呼吸道感染引起肠道菌群失衡为“肺病及肠”，肠道菌群紊乱造成呼吸道感染频繁发生为“肠病及肺”。

6.5 肾与大肠相关

肾藏精，是维系各脏腑及生命活动的关键。《景岳全书》曰：“盖肾为胃关，开窍于二阴，所以二便之开闭，皆肾脏之所主”，指出肾在脾胃运化水液、水谷精微中起关键作用。肾气摄纳，肛门开启有权，肾之阴阳温煦、滋润大肠，则二便启闭有时。

现代研究提出了“肠-肾轴”理论，认为肠道微生物与肾脏疾病有紧密联系，尿毒症患者的代谢废物滞留在血液中，毒素从损伤的肠道屏障进入肠道，导致肠道微生物群的组成和代谢异常，反之，失衡肠道微生物群产生更多代谢废物使尿毒症毒素堆积。结肠微生物对蛋白质分解代谢产生硫酸对甲酚、硫酸吲哚酚、氧化三甲胺等肠源性尿毒素，肠道营养不良可能会导致肠上皮屏障破坏，导致肠腔细菌、内毒素易位，引发慢性炎症[36]。

7 肠道微生态与相关证候

唯有明辨病“证”，才能准确把握疾病当前的病理状态，探究疾病本质，辨证论治体现出中医治病求本的特点。肠道菌群为中医辨证提供客观化指标，有助于加快中医现代化的进程。

7.1 脾虚证相关

脾虚证常见纳差、腹胀、稀便或腹泻、舌苔薄白、脉弱。Lin等[37]对比健康人群与消化系统紊乱脾阳虚证患者的肠道菌群，发现脾阳虚证病人中厚壁菌数量明显增加，拟杆菌数量减少。柯一帆等[38]采用16SrDNA测序技术，对19例溃疡性结肠炎(UC)患者粪便样本进行分析，发现在UC肝郁脾虚证中副拟杆菌属的丰度最低且其丰度未受其他菌属影响，因此其有望成为诊断UC肝郁脾虚证的生物标记物。郑昊龙[39]建立脾虚模型大鼠，发现脾虚证大鼠厚壁菌门中相关菌在纲水平变化显著，2周时α-变形菌纲显著升高，10、16周时α-变形菌纲、放线菌纲与2周时对比明显下降，随着时间的推移，脾虚证对肠道菌群的影响先显著后逐渐减轻直至恢复正常。Yu等[40]观察建立脾虚大鼠模型，并观察生脉饮对脾虚大鼠肠道菌群的调节情况，发现与正常组相比，脾虚大鼠体内菌群丰度变化，厚壁菌门明显较低，拟杆菌和变形杆菌较高，为条件致病菌感染提供了机会。与脾虚证大鼠相比，生脉饮治疗后有益菌属如乳杆菌属、拟杆菌属阿克曼菌属富集，病原菌包括Lachnospiraceae NK4A136组、鞘氨醇单胞菌属和Ruminococcaceae UCG-014减少。

7.2 阳虚证相关

7.3 湿热证相关

湿热证常见见胸脘痞满、纳呆、身重、大便黏腻而不爽、舌红、苔黄腻、脉濡或滑且数。Zhang等[44]检测共93例脾虚湿蕴证与大肠湿热证溃疡性结肠炎患者的肠道菌群，大肠湿热证链球菌丰度明显增加，脾虚湿蕴证Lachnoclostridium菌属增加。丁庞华等[45]研究表明大肠湿热证溃疡性结肠炎患者肠道菌群有多样性的差异，患者拟杆菌门、厚壁菌门比健康人少，变性菌门、疣微菌门较健康人多；丰度差异为患者以乳杆菌属、乳杆菌科、丹毒丝菌科、丹毒丝菌目等为主，阿克曼菌处于富集状态。陈弋[46]建立两种岭南湿热证小鼠模型，研究其肠道菌群发现“湿”“热”的特征菌属可能分别是肠球菌属、梭菌属。

8 肠道微生态与中药及复方

中药大多以口服形式进入人体消化道，其主要作用靶点是肠道菌群[47]，2017年在德国柏林举行的国际微生物协会第五届世界大会提出的口号是“靶向微生物”。目前，对复方中的有效成分以及潜在作用机制认识模糊，临床药代动力学和生物利用度评估表明大多数中草药不能通过循环吸收，现代研究表明，中药与肠道微生物群可能存在三种相互作用模式：中药通过肠道微生物的作用代谢成活性代谢产物；中药调节肠道微生物平衡，帮助有益菌、遏制致病菌，阻止细菌易位等；肠道微生物促进治疗性发酵产物的合成，如合成短链脂肪酸。此外，肠道微生物会增加几种中药的毒性，如拟杆菌将苦杏仁苷水解为氢氰酸，从而导致中毒[48]。因此，中草药的治疗效果与肠道菌群有紧密联系。

在临床实践中，中药及复方通常由水煎煮，药液经口服进入人体胃肠道，大多数有效成分在肠道吸收，与肠道内微生物发生反应[49]。杨玥等[50]认为双歧杆菌属、真杆菌属、肠球菌属、埃希菌属等肠道菌群参与人参、三七等中药含有的一类重要活性成分皂苷的代谢，皂苷去糖基化后的物质具有较高的生物利用度和生物活性。罗学文等[51]实验发现大黄颗粒增加双歧杆菌，减少肠杆菌和肠球菌，调节了肠道微生态平衡，增加肠黏膜紧密连接蛋白和封闭蛋白的表达，减少硫酸吲哚酚等肠源性毒素。Zhang等[52]研究神曲对消化不良模型小鼠的治疗作用，结果表明神曲能改善肠道菌群失调，对拟杆菌、疣微菌和十二指肠溃疡的调节作用比健胃消食片和吗丁啉更可靠。徐立等[53]收集湿热蕴结型非酒精性脂肪性肝病患者病例，在加味茵陈五苓散治疗后检测肠道菌群的变化，治疗后患者肠杆菌和葡萄球菌数量减少，拟杆菌、双歧杆菌和乳酸杆菌数量增多。袁晓雯等[54]发现桂枝汤干预改善了高脂饮食导致的ApoE基因敲除小鼠的肠道菌群失衡，治疗4周后，回肠部位菌群结构改变，拟杆菌门、疣微球菌门增加，而厚壁菌门比例减少。康安等[55]表述长期灌服人参多糖的大鼠，厚壁门等产丁酸相关的菌显著增加，同时大鼠结肠中生成的短链脂肪酸含量明显上升。

9 总结与展望

当前中医药对肠道微生态的研究仍然处于起步的阶段，尚有很多进步空间。在理论研究上，肠道微生态与相关中医理论间缺乏明确定论，因此，通过进一步的理论研究、动物实验及临床试验研究，探讨肠道微生态与中医理论的共通点，从微观与宏观角度深入理解中医对人体健康与疾病的认识，为中医理论体系赋予新的科学内涵，推动其不断进步与发展。在临床诊疗上，中医学将辨病与辨证相结合，病证结合与肠道微生物间缺乏充分研究，若基于肠道微生态研究多系统疾病，可为疾病病因病机的认识，临床诊疗方案的拟定提供新的思路。肠道微生物与脾虚证、湿热证之间的研究较多，与其他证候之间缺乏深入系统的研究。今后研究应致力于明确肠道微生物变化规律与证候之间的关系，揭示证候的生物学基础，探寻各证候表型的特征性肠道菌群谱及代谢物，并将其纳入临床辅助诊断指标。辨证论治是中医最基本的特点之一，将其与现代化检测指标相结合，推动中医证候的规范化与客观化，有望于大幅推进中医现代化进程。由于中药尤其是复方的成分复杂，当前研究大多证明中药及复方对肠道菌群数量有调节作用，尚未对相关机制进行深入研究，需要进一步阐明中药及复方与肠道微生物在人体内的相关机制，为临床治疗提供更充足的证据。应用中药及复方治疗疾病时，需要观察在人群试验中患者肠道菌群的变化以及菌群与疾病改善的关系，而目前缺乏此类大规模的随机、双盲、安慰剂对照的临床研究。

肠道微生态失衡与多系统多疾病密切相关，本文论述了肠道微生态与整体观念、阴阳学说、气机理论等中医理论的关联性，以及肠道微生态失衡与中医证候的联系，探讨了当前从肠道菌群入手研究中药及复方的可行性。肠道微生态为中医药的发掘提供了新的研究思路，随着今后研究的不断深入，逐步阐释中医理、法、方、药等方面的科学内涵，使中医药焕发出新的生机，更好地指导医疗实践。