医疗器械技术审评风险管理常见问题分析

【作 者】 孙克英，郭兆君，金若男

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京市，100081

0 引言

自1997年国际上第一个医疗器械风险管理标准EN 1441:1997发布至今，医疗器械风险管理已有二十多年历史。我国第一个医疗器械风险管理标准为YY/T 0316—2000，因为以推荐性标准的形式发布，在部分生产企业中未引起足够的重视。2014年，《医疗器械监督管理条例》[1]明确对医疗器械按照风险程度实施分类管理，同年《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》[2]（以下简称43号公告）中明确了产品风险分析资料的要求，《医疗器械生产质量管理规范》[3]明确要求企业应将风险管理贯穿设计开发、生产、销售和售后服务等全过程。2020年，《医疗器械安全和性能的基本原则》[4]（以下简称《基本原则》）明确了为实现产品的安全有效应满足的基本要求，全篇体现了风险管理的理念。由此可见，我国医疗器械监管部门对风险管理的重视程度不断提高，且要求逐渐细化。与此同时，不同的研究者从不同角度对医疗器械风险管理执行过程中出现的问题进行了研究，强晓婷[5]对在用医疗器械风险管理的问题进行了分析，提出了使用环节风险管理的建议。李军等[6]通过问卷调查，总结了YY 0316标准在国内医疗器械行业的实施现状，分析了目前我国医疗器械风险管理标准实施中存在的一些问题，并给出了建议。段世梅[7]对医疗器械上市后风险管理现状进行了分析，对上市后风险管理给出了建议。与已有研究不同，本研究通过汇总技术审评中风险管理资料存在的问题，分析问题产生的原因，给出了实施层面的建议，并就风险管理的发展进行了探讨。

1 技术审评中风险管理常见问题

基于医疗器械安全有效基本原则和法规标准要求，技术审评中发现的风险管理资料问题主要体现在全面性、完整性、关联性、一致性等方面。

1.1 风险分析不全面

风险管理资料未全面考虑产品相关风险，如氧疗类产品与氧气配合使用，但未考虑燃爆风险；内窥镜手术控制系统未考虑手术器械与组织接触力超出一定限值而损伤组织的风险，未考虑手术过程中机械臂运动不稳定造成的风险；远程超声诊断系统未考虑信号传输中断等原因造成医生无法及时获得患者情况造成的风险。在与安全性有关的特征判定中，同一安全特征可能有多个危险（源），同一危险（源）也可能有产生该危险（源）的多个危险情况，风险分析不全面也包括对同一安全特征考虑的危险（源）不充分或产生某危险（源）的危险情况考虑不全面的情形。

1.2 风险管理资料不完整

部分风险管理资料没有涵盖一个完整的风险管理过程所需的所有要素，如缺少综合剩余风险的可接受性评价及对生产和生产后信息收集评审的系统。综合剩余风险的可接受性评价缺失，则无法判断与预期受益相比，产品的风险是否可接受。2021年，《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》[8]针对该问题在风险管理文档的要求上比43号公告增加了“与产品受益相比，综合评价产品风险可接受”的要求。缺少对生产和生产后信息收集评审的安排，则无法实现产品全生命周期的风险管理。对于申报资料中显示产品存在变更、不良事件、召回等情形，缺少对该情形可能引起的风险、是否须采取或变更风险控制措施的分析，且未提交采取措施后的验证资料，这也是申请人未将生产和生产后信息纳入风险管理的体现。

1.3 对风险管理资料与其他注册申报资料的关联性理解不准确

风险管理资料作为注册申报资料的重要文件之一，与其他注册申报资料如产品安全有效清单、研究资料、临床评价资料等均具有重要的联系，内容互为因果、相互支持。风险管理活动的控制措施及实施控制措施后的验证确认资料往往会成为其他申报资料的重要来源，如手术器械可能导致患者感染的风险，须采取的风险控制措施是选取合适的消毒灭菌方法，该措施的验证资料即为消毒灭菌研究资料。临床试验在生物学试验完成之前开展，即在尚未证明产品的生物学危害可控的前提下用于人体。部分申请人没有意识到风险管理资料与其他资料之间的密切联系，将风险管理资料视为孤立的文件，导致证明产品安全有效的资料之间缺乏一致性和系统性。

1.4 风险管理资料与申报产品不一致

风险管理资料适用范围中的产品与申请注册的产品不一致，且没有对资料中产品与申报产品关系的说明和分析，无法判断风险管理资料能否证明申报产品的安全性。对于变更注册申请，风险管理资料无变更相关风险内容。

1.5 其他问题

其他问题主要体现在风险识别的准确性、风险管理资料的严谨性等方面。

部分安全性有关特征的问题识别不准确，适用的问题判定为不适用。严谨性问题，如前后不一致，如风险严重度和风险概率等级在风险管理计划和风险管理报告中不一致；风险控制措施中指明应在说明书中给出的提示性或警示性信息并未体现在说明书中。产品安全有效清单中证明符合性的文件指向风险管理资料，但风险管理资料中并无相关信息。

1.6 风险管理问题出现情况统计

在审评系统中随机抽取2020—2021年受理的产品共82个，对其发补单中的风险管理相关问题进行了统计分析，结果发现82个产品中有48个产品存在风险管理相关问题，占统计产品总数的59%。存在问题的产品中共出现风险管理相关问题84个，其中风险分析不全面出现的情况最多，各类风险管理问题情况如表1所示。

表1 各类风险管理问题情况Tab.1 Statistics of different risk management questions

2 风险管理问题原因分析

风险管理资料中产生上述问题的原因主要为从业人员对产品及风险管理知识储备不足、对风险管理重视不足。值得注意的是，问题和原因不是一一对应的关系，一个问题通常由多个原因引起，一个原因也可能同时引起多个问题。

2.1 知识技术储备不足

有效的风险管理活动所需知识众多，如风险管理标准、风险管理技术、风险管理工具和方法、产品软硬件知识、产品相关临床知识、医疗器械监管法规和产品标准要求等。知识和技术储备不足是风险分析不全面的重要原因之一，对产品了解不全面、对法规及标准理解不深入，往往会造成产品风险的遗漏。风险管理资料不完整和对资料关联性理解不准确通常是由知识储备不足引起的，两者不同点在于风险管理资料不完整是因为对风险管理标准的理解不到位，而对资料关联性理解不准确则是因为对医疗器械注册申报要求缺少全面深入的认识。风险识别的准确性也是因为产品知识、标准知识或临床知识不足。总之，风险管理人员各项知识的欠缺是造成风险管理资料问题的主要原因之一。

2.2 对风险管理重视不足

对风险管理的重视可以来源于标准的要求、产品安全及企业发展的要求、监管法规的要求。YY/T 0316—2016标准3.2中对最高管理者在风险管理活动的支持上提出了要求，该标准3.3对执行风险管理任务的人员资格提出了要求。医疗器械监督管理法规中也有对安全有效性的明确要求。由于对风险管理的重视不足，特别部分申请人没有有效执行，在产品生命周期中的各个阶段没有建立有效的风险管理体系，在设计开发、生产及售后过程中没有执行相关的风险管理活动，而仅把风险管理资料作为取得监管部门许可的文件，没有真正发挥风险管理活动的作用。

关于风险管理常见的5类问题，从一定程度上都可归因于对风险管理的重视不足。尤其是风险管理资料不完整、风险管理资料与申报产品不一致和严谨性问题。

上述不是相互孤立的，它们相互联系，密不可分。

3 对申请人风险管理改进的建议

针对医疗器械企业风险管理过程中存在的问题，不少研究者提出了改进的建议，如加强培训、引导企业树立正确的风险管理理念[9]；明确主体责任，提高风险管理人员的专业能力[10]等。本研究基于技术审评过程中风险管理资料的常见问题及原因分析，提出如下建议。

3.1 建立风险管理体系，并融入质量管理体系中

YY 0316标准和《基本原则》中均提到了风险管理体系的概念，但风险管理体系并不是独立的体系，而与质量管理体系有密切的联系，是质量管理体系不可分割的一部分，可看作是质量管理体系的子集，将风险管理体系与质量管理体系紧密结合，后者中活动的输出作为前者的输入进行分析和评估，前者的输出汇入后者的流程或程序中执行，才能形成良性循环，保证风险管理活动的有效性。YY/T 0287—2017标准4.1总要求中明确“应用基于风险的方法控制质量管理体系所需的过程”，在质量体系的各过程中应用风险管理的思维和方法，可有助于风险管理与质量管理体系的融合，避免风险管理孤立的问题。关键在于将风险管理要求真正融入质量体系并切实有效地执行。

3.2 风险管理动态更新

《基本原则》明确指出，风险管理是持续反复的过程，需要定期进行系统性的改进更新。《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》规定，持有人应当对上市医疗器械安全性进行持续研究，对产品的不良事件报告、监测资料和国内外风险信息进行汇总、分析，评价该产品的风险与受益，记录采取的风险控制措施，撰写上市后定期风险评价报告。注册申报提交的风险管理资料并不是风险管理过程的终点，而是为后续风险管理活动提供了基础。在产品上市后的生产、销售、售后及产品变更的各过程均可能产生影响风险管理的输入，评估这些输入，判断是否需要更新风险管理资料，如重新评估风险严重度或概率水平、重新评估风险控制措施的有效性、考虑新增风险控制措施的必要性等。

3.3 增加知识储备

提高企业管理人员的风险管理意识，提升企业法规人员的水平，充分考虑法规、规范性文件、标准等，并结合产品自身特点全面考虑对风险管理的要求；如利用《基本原则》《医疗器械生产质量管理规范附录》逐条自查，检查产品适用的法规、标准、规范性文件中是否有风险管理要求，根据产品自身的结构组成、工作原理、临床适用情形等判定是否有适用的法规标准中未考虑的风险。借鉴同类产品或类似产品的风险管理经验，如及时关注同类或类似产品上市后不良事件情况，听取具有同类或类似产品风险管理人员的建议。

4 风险管理发展方向展望

随着各种复杂产品和/或创新产品的出现，产品的风险管理也越来越复杂，风险受益比的判定也更加困难，风险受益评估在综合评价产品风险方面的难度和重要性也不断提高，为此，国家药品监督管理局在2019年发布了《医疗器械产品受益-风险评估注册技术审查指导原则》[11]。在监管层面，上市前技术审评及上市后监督核查对产品风险管理活动要求越来越高，不管从监管层面还是从产品自身需求上都对风险管理提出了更高的挑战。安全、有效、合规，是风险管理的基本要求，而通过风险管理为产品全生命周期增值，是风险管理发展的必然趋势。

5 结语

风险管理是贯穿产品全生命周期的活动，其根本目的是保证产品的安全有效，为产品的合规性提供证据，进而促进行业的持续改进。本研究通过总结医疗器械技术审评中风险管理资料的常见问题，分析了问题产生的原因，提出了改进的建议，并对风险管理的发展方向进行了展望。期待通过本研究的分析讨论，提高申请人的风险管理意识，为申请人的风险管理活动提供建议，以实现风险管理活动保证产品安全有效性的真正目的。