Janus激酶抑制剂及其在类风湿关节炎治疗中的作用研究进展

邹雪，张丽卿

1 山西医科大学汾阳学院，山西汾阳 032200；2 山西省汾阳医院风湿免疫科

类风湿关节炎（RA）是一种以慢性滑膜炎症、增生及骨侵蚀为特征的自身免疫性疾病，表现为关节肿痛、畸形，甚至残疾。目前治疗RA 的药物主要包括非甾体类抗炎药、糖皮质激素（GC）、改善病情抗风湿药物（DMARD）等。RA 的治疗已逐步规范化，仍有部分RA 患者出现药物不耐受或不能达标治疗，推荐使用新型DMARD 继续治疗，如Janus 激酶（JAK）抑制剂。RA 处于活动期时，体内将分泌大量炎性细胞因子，应用小分子靶向性药物特异性阻断这些炎症信号通路，可有效控制病情。JAK/信号传导与转录激活因子（STAT）信号通路是细胞传递炎症因子的主要信号通路，该通路的持续激活与结缔组织病的发病密切相关。JAK 抑制剂也是用于治疗RA 的新型DMARD，具有起效迅速、减少GC 用量及降低相关药物不良事件的特点［1］。本文主要对JAK抑制剂在RA治疗中的作用进行综述。

1 JAK抑制剂治疗RA的作用机制

JAK/STAT 信号通路是重要的细胞因子信号转导通路，直接调节从跨膜受体到细胞核的通讯，在机体组织的修复、炎症反应及免疫调节中发挥了重要作用。JAK/STAT 信号通路由JAK、JAK 相关受体及STAT 组成。JAK 相关受体是细胞膜上细胞因子和生长因子的相应受体，这些受体缺乏激酶活性，JAK细胞结构域中存在相应的结合位点，当细胞因子与其受体结合时，JAK 被激活并传递调节信号。JAK家族主要由四个成员组成：JAK1、JAK2、JAK3 和Tyk2，JAK3仅在骨髓、淋巴系统、内皮细胞及血管平滑肌细胞中表达，其他成员在机体大部分组织中表达［2］。STAT 家族由七个成员组成：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b 和STAT6。STAT4、STAT5 和STAT6 可作为泛素破坏靶点，STAT1、STAT2 和STAT3 更稳定，发挥调节蛋白质稳定性的作用［3］。信号传导过程：首先细胞因子与相应受体结合，并诱导其分解，此时JAK 激酶磷酸化该受体，随后受体催化结构域上的酪氨酸被磷酸化，为周围的氨基酸形成对接位点，具有SH2结构域的STAT蛋白被招募到对接位点，STAT被磷酸化并激活形成二聚体，最后细胞质中的STAT 二聚体被转移到细胞核中，激活靶点基因的转录［4］。

RA的进展与多种免疫细胞（T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞、抗原提呈细胞）及相应的细胞因子介导的滑膜炎症相关，主要表现为关节肿胀、疼痛和晨僵。细胞因子对细胞间的相互作用和通信有特定的影响，细胞因子主要包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、干扰素（IFN）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、生长激素、表皮生长因子、血小板衍生生长因子等［1］，它们通过JAK/STAT 信号通路传递信号。例如IL-6和IFN-γ可以介导JAK/STAT通路的激活，调节蛋白质翻译，滑膜细胞凋亡，致使滑膜细胞数量增加［5］。IFN通过引起STAT3磷酸化而激活JAK通路，配体与其受体的结合诱导JAK 磷酸化，促进STAT磷酸化，调节促炎细胞因子和趋化因子的基因转录，直接破坏关节结构［6］。Janus 激酶抑制剂的免疫抑制作用，可减少由JAK/STAT 信号通路介导的的炎性细胞因子的分泌。在炎症因子的作用下，滑膜成纤维细胞活化并产生细胞因子、趋化因子和基质降解分子，激活三种丝裂原活化蛋白激酶通路及JAK/STAT 信号通路，产生金属基质蛋白酶（MMP）-1、MMP-3、MMP-13，导致破骨细胞成熟并分化，进而破坏骨与软骨，丧失关节功能［7］。JAK 抑制剂可以抑制滑膜成纤维细胞中STAT3 磷酸化和凋亡，以抵抗基因的表达，减少MMP、IL-6 和IFN 的产生，加速破骨细胞死亡并消除滑膜增厚，缓解关节的炎症反应，减少关节的损伤，甚至逆转疾病进展［8］。

2 各类JAK抑制剂及其在RA治疗中的作用

2.1 托法替布 托法替布（推荐口服5 mg，2次/日）选择性抑制JAK1 和JAK3，是2012 年被美国食品和药物管理局批准用于治疗RA 的首个小分子JAK 抑制剂。与甲氨蝶呤（MTX）初次治疗相比，在减少RA患者的症状、体征及骨侵蚀方面，托法替布单药优于MTX［9］。欧洲抗风湿病联盟（EULAR）提出经规范治疗3～6 个月，病情仍不缓解或出现进行性关节破坏的RA 患者（称为难治性RA，D2T RA），推荐联合JAK 抑制剂治疗。随后我国学者发现，托法替布治疗D2T RA 时，4 周即减轻关节肿痛症状，同时减少GC 及传统DMARD 的使用，药物不良反应发生率低，且安全性高［10］。研究发现，托法替布疗效不亚于TNF-α 抑制剂阿达木单抗，其单药治疗与联合MTX疗效类似［11］。我国受试者参与的研究证实，应用托法替布治疗中重度活动的RA，美国风湿病协会（ACR）20 应答率（托法替布70.6%；安慰剂34.1%）和28 个关节的疾病活动度评分-血沉＜2.6（托法替布13.1%、安慰剂2.3%）均明显改善［12］，提示该药物同样适用于我国中重度活动的RA 患者，与全球人口应答一致。研究已证实，托法替布单药或联合MTX治疗方案的长期安全性达9.5年［13］。

托法替布的不良反应好发于需要长期口服GC或合并糖尿病的患者，最常见的不良反应为感染，如肺部感染、带状疱疹病毒感染、巨细胞病毒感染等，还有消化道症状、血脂异常及粒细胞减少等。RA患者存在免疫功能紊乱，应用托法替布时会使活化的T 细胞亚群减少69%，总自然杀伤（NK）细胞减少33%，绝对淋巴细胞计数增加，由于IFN-γ 的产生、增殖、活化及表达下降，故增加了感染机会［14］。此外，托法替布相关心血管事件一直是关注的热点，部分长期研究报道，50 岁以上及至少有1 个心血管危险因素的RA 患者，与TNF-α 抑制剂相比，托法替布易增加患者心血管事件及血栓栓塞的发生风险［15］。应用托法替布与发生高胆固醇血症密切相关，但低密度脂蛋白胆固醇或总胆固醇未升高，同时降低了心血管事件发生风险。该作用机制可能与低密度脂蛋白激活JAK/STAT 通路有关，减少了巨噬细胞炎症及脂质积聚［16］。

托法替布对免疫功能的抑制有利有弊，一方面减少T细胞及NK细胞诱发感染等不良反应的风险，另一方面调节辅助性T 细胞（Th17）相关细胞因子IL-17的水平，重新平衡调节性T细胞/Th17比例，抑制关节炎关节中过度分泌的NLRP3 炎症小体的激活，使IL-1β 水平下降，减少关节的炎症和损伤，发挥抑制RA炎症反应的作用［17］。

2.2 巴瑞替尼 巴瑞替尼（推荐口服2 mg，1次/日，疾病中重度活动或疗效不佳的RA 患者可增加剂量至每日4 mg）选择性抑制JAK1和JAK2，是被EULAR批准用于治疗RA 的第二种JAK 抑制剂。研究证实，巴瑞替尼不仅可调节炎症反应，还可调节伤害性反应，发挥双重治疗的作用。巴瑞替尼单药或联合MTX 治疗，8 周时可明显减轻关节疼痛症状，20 周ACR 70 达70%［18］。与TNF-α 抑制剂及托法替布相比，巴瑞替尼治疗RA 效果最佳［19］。巴瑞替尼治疗中重度RA 时，4 周可达标治疗，24 周可观察到影像学改变，同时减少GC 的使用剂量，长期安全性达9.3年［20］。

长期口服巴瑞替尼耐受性很好，最常见的不良反应为上呼吸道感染、低密度脂蛋白及胆固醇升高、恶心及血小板升高。一项纳入3 492例患者的研究，评估了口服巴瑞替尼的感染率，与安慰剂对比，口服巴瑞替尼较安慰剂组易发生感染，但严重感染、机会感染、严重不良事件（如肺结核、带状疱疹感染）的发生率与安慰剂类似［21］。一项日本的Ⅲ期实验表明，巴瑞替尼治疗RA 出现带状疱疹的发生率高于其他国家，提示在我国应用该药物同样需警惕该病毒感染［22］。据报道，巴瑞替尼与心血管事件、动脉血栓事件或心力衰竭的发病率之间没有相关性［23］。默克尔细胞癌是一种非常罕见的皮肤癌，在使用免疫抑制的患者中更为常见，考虑JAK 抑制剂的免疫抑制作用增加了默克尔细胞癌的风险［24］。

2.3 乌帕替尼 乌帕替尼（口服15 mg 或30 mg，1次/日）可选择性抑制JAK1，也是目前已被批准治疗RA的JAK抑制剂，其不良反应的发生率较低。乌帕替尼15 mg 是实现ACR20 缓解率的最佳治疗方案，ACR 应答率高于巴瑞替尼和托法替布。乌帕替尼疗效优于MTX，对MTX 反应不足时，调整为乌帕替尼单药治疗可迅速使疾病缓解［25］。与TNF-α抑制剂相比，乌帕替尼的ACR70 应答率优于阿达木单抗，可迅速减轻患者的疼痛，抑制关节破坏进展［26］。对于治疗RA，推荐使用选择性T 细胞共刺激调节剂阿巴西普，但目前研究显示乌帕替尼疗效优于阿巴西普，治疗期间仍需警惕不良反应的发生［27］。

口服乌帕替尼15 mg与口服MTX发生的不良事件发生率相似；乌帕替尼30 mg 的不良事件发生率更高，有死亡病例的报道［26］。我国的一项RCT 研究发现，乌帕替尼不会增加严重不良事件、严重感染、带状疱疹与肝损害的发生率，但会增加患者发生不良事件与感染的风险［28］。与TNF-α 抑制剂相比，阿达木单抗使用过程中严重不良事件（包括恶性肿瘤、心血管不良事件和死亡）的发生率较高，口服乌帕替尼发生带状疱疹感染和肌酸磷酸激酶升高较常见，乌帕替尼的总体安全性与阿达木单抗相似［25］。

2.4 其他JAK 抑制剂 目前在进行研究的JAK 抑制剂还 有filgotinib、peficitinib、decernotinib、itacitinib。filgotinib 可选择性靶向抑制JAK1，以最大限度地提高疗效和安全性。filgotinib疗效优于MTX和阿达木单抗，显著改善RA 患者的症状、延缓影像学进展，安全性可接受［29］。对于存在多个不良预后因素的RA 患者，filgotinib 同样有效，安全期长达4年［30］。peficitinib 是新型JAK 抑制剂，选择性抑制JAK3，在日本和韩国被批准用于治疗RA，无论是单一疗法中还是与传统DMARD 联用，都具有疗效且安全性高［31］。peficitinib起效迅速，用药12周可降低疼痛和活动性评分，对老年患者（＞65 岁）同样有效［32］，安全性达2年，最常见的不良反应是鼻咽炎和带状疱疹［33］。decernotinib 已完成了临床Ⅱb 研究，接受decernotinib 治疗12 周时ACR20 应答率为68.1%（安慰剂组为18.3%），通过MRI 可观察到早期的治疗反应［34］。感染、肝脏转氨酶及脂质水平的升高被认为是使用decernotinib 潜在的危险信号。itacitinib 在治疗RA 患者的Ⅱ期试验中也显示出良好的疗效和安全性，但它主要用于血液疾病和肿瘤［35］。此外，为期8 周的Ⅱ期双盲平行研究证明，JAK3 抑制剂PF-06651600 可改善RA 疾病活动且耐受性良好［36］。JAK 抑制剂在RA 患者群体中的疗效和安全性得到了证实，后续将持续关注该类药物的长期安全性和有效性。

综上所述，许多炎性因子及生长因子通过JAK/STAT 信号通路参与RA 的发病，JAK 抑制剂作为一种新型DMARD 小分子靶向药物，在RA 治疗中的疗效已被证实，其疗效及安全性均与生物DMARD 相当，同时JAK抑制剂具有口服给药的优势，易长期保存，具有良好的发展前景。目前研究发现，JAK 抑制剂与银屑病、系统性红斑狼疮等疾病的发生有密切关系，该药物为自身免疫疾病的治疗提供了新的选择。