IgA肾病的免疫发病机制及新药治疗研究进展

刘学峰 何灵芝*

IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）是以多聚体低糖基化IgA1（通常伴补体C3沉积）为主的免疫复合物沉积于系膜区，刺激系膜细胞及系膜基质增生为病理特征的原发性肾小球疾病，在我国发病率较高，其发病率约占肾活检原发性肾小球疾病的45%左右[1］，明显高于欧洲（25%）与美国（12%）[2］，且好发于青壮年，个体异质性大，少数患者可自发缓解，而约高达20%～40%患者在20年内可进展为终末期肾病[2-3］。目前临床缺乏特异性药物治疗，亟需研发靶向药物，以缓解肾病进展，提高患者生活质量。本文简述IgA肾病的免疫发病机制，并重点论述近年来IgA肾病的新药研究治疗进展。

1 IgAN的免疫发病机制

1.1 低糖基化IgA1的形成 目前公认IgAN的发病关键是低糖基化IgA1（galactose-deficient-IgA1，Gd-IgA1）的形成。人体中的IgA存在IgA1和IgA2两种亚型，而IgA肾病患者肾小球系膜区沉积的IgA主要为多聚IgA1（pIgA1）。IgA1的铰链区因比IgA2多13个氨基酸序列而存在3～6个O型聚糖附着位点，而IgA2无O型聚糖修饰。当血清中IgA1铰链区存在糖基化缺陷时，就会形成O型聚糖侧链末端半乳糖缺失的IgA1，这可能与1-3-半乳糖基转移酶（C1 galT1）的活性降低和2、6-唾液酸转移酶2（ST6 galNAc-II）的活性增加有关[4］。Gd-IgA1与肝细胞分泌的脱唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合力低，不能被正常肝细胞和单核巨噬细胞上的IgA1受体识别、摄取和清除，导致血循环中Gd-IgA1增高；而铰链区异常糖基化暴露N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine，GalNAc）的抗原表位，激活体内免疫系统，形成抗Gd-IgA1自身抗体，二者识别并结合形成循环IgA1免疫复合物（IgA1 immune complex，IgA1 IC）[2］。IgA1 IC与肾小球系膜细胞有较高亲和力，易于沉积在肾小球系膜区，诱导系膜细胞增殖活化，产生炎症因子，造成肾小球损伤。但循环血中单纯高水平的Gd-IgA1并不足以引发IgA肾病，许多IgAN患者的一级亲属Gd-IgA1水平相对较高，却无任何肾脏疾病的临床特征，表明Gd-IgA1与抗Gd -IgA1抗体结合形成免疫复合物的积累才会造成肾脏损伤[5］。

1.2 Th1/Th2失衡 Th1/Th2亚群的平衡在免疫应答调节中发挥重要作用，两者失衡可引发各种自身免疫性疾病。Th1细胞产生促炎性细胞因子IL-2、IFN-γ等，有助于细胞免疫和细胞内病原体的清除；Th2细胞分泌细胞因子IL-4、IL-5、 IL-6等，介导体液免疫，辅助B细胞分化和抗体形成，清除细胞外病原体，二者动态平衡。RUSZKOWSKI等[6］报道IgAN患者循环中Th1和Treg细胞比例较低，Th2细胞比例较高，表明T细胞调节紊乱参与IgAN的产生。叶寒青等[7］研究发现，与健康人相比，IgA肾病患者外周血中有较高的CD4；病理损伤不同，CD4 /CD8存在显著差异，提示T淋巴亚群失衡在IgA肾病的发生发展中占有重要作用。目前认为Gd-IgA1由异常活化的B细胞产生，而此过程受Th细胞调控，Th1/Th2失衡，导致Th2细胞分泌大量炎症因子，抑制Th1介导的细胞免疫，导致抗原不能被及时清除，免疫应答持续存在，造成肾脏损伤，引发IgA肾病。

1.3 黏膜免疫 IgA存在于全身黏膜系统，当受黏膜抗原刺激后，激活B细胞，在T细胞依赖或非T细胞依赖机制的参与下，由浆细胞分泌产生IgA1。IgAN常在上呼吸道感染、肠道感染后数小时至数日出现肉眼血尿，临床常称“咽炎同步性血尿”。一项关于122名IgAN患者黏膜受累情况的调查显示91.8%的IgAN患者存在黏膜免疫异常[8］，表明IgAN的发病与黏膜免疫反应密切相关。相关研究发现炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）患者的IgAN患病率明显高于非IBD人群，且当IBD发生或加重时会诱发IgAN的产生，IBD治愈后IgAN的临床症状得到缓解[9］。李玉玺等[10］发现，IgAN患者血清IgA浓度不同，肠道菌群亦不同；与健康人相比，肠道菌群亦存在显著差异，表明肠道菌群失调，可能导致IgA的异常分泌。

2 IgAN的新药治疗

2.1 羟氯喹 一种免疫调节剂，临床常用新型抗疟药物，目前是治疗系统性红斑狼疮的首选药物。羟氯喹具有抗炎、抗病毒、抗疟、免疫调节等药理作用，能通过抑制T细胞的增殖，减少促炎细胞因子的产生，从而被用于治疗各种自身免疫性疾病[11］。在肾病领域，羟氯喹可以安全有效降低IgAN患者的蛋白尿，优化RAS阻断剂治疗效果，且副作用小，对肾功能无影响[12-13］。潘怡璇等[14］回顾性分析121例IgAN患者应用羟氯喹且无其他免疫抑制剂治疗6个月后，尿蛋白/肌酐比值和尿红细胞均较基线时明显下降，且肾功能保持稳定；随访6个月时，总缓解率为56.88%，而不良反应中仅1例复发，1例视物模糊，2例患者eGFR较基线下降＞30%，安全性相对较高。鉴于其显著临床疗效，羟氯喹在2021年被纳入KDIGO肾小球肾炎临床指南中，用于治疗在最大剂量RAS阻断剂治疗后，蛋白尿仍持续增多，具有高风险进展的IgAN患者。但此类药物长期大剂量服用可能出现不可逆性视网膜损害，服药期间应定期（每3个月）进行眼部检查，关注眼底情况。

2.2 SGLT-2抑制剂 此类药物常用于治疗2型糖尿病，通过抑制肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖从尿中的排出，从而降低血糖，且能够保护心脏和肾脏，延缓肾功能进展[15-16］。研究发现SGLT-2抑制剂可以降低尿蛋白，且独立于降糖作用之外，其机制可能与改善肾脏血流动力学、减轻氧化应激反应等相关[17］。目前临床中已使用SGLT-2抑制剂治疗糖尿病肾病，降尿蛋白效果明显。张艳霞[18］等在SGLT2抑制剂联合ARB治疗糖尿病肾脏病的研究中发现，恩格列净10 mg/d，经12周治疗后能使尿蛋白排泄率下降14%，与厄贝沙坦300 mg疗效相当，而二者联用则降尿蛋白效果更明显。近期在一项关于达格列净对IgA肾病主要不良事件影响的研究中发现，与安慰剂组比较，达格列净可使IgA肾病患者尿白蛋白/肌酐比值降低26%，且可以显著降低肾病恶化的风险[19］。此类药物因从尿中排泄葡萄糖，故在尿道中易滋养细菌，在免疫力低下时诱发泌尿道炎症，临床服药期间应注意监测。

2.3 Nefecon 一种靶向糖皮质激素制剂。IgAN的发生与肠黏膜免疫机制相关，而肠黏膜相关淋巴组织中的Peyer's淋巴结是产生Gd-IgA1的主要部位[20］。Nefecon则可以精准释放于回盲部，高度聚集在Peyer's淋巴结部位，阻止B淋巴细胞增殖活化产生Gd-IgA，从而减轻肾脏的炎症损伤。并且其经肝脏首过消除作用后，仅10%进入体循环，可显著降低大剂量皮质类固醇药物治疗所引起的肥胖、糖尿病、高血压、股骨头坏死、胃溃疡及并发感染等副作用[21］。目前NEFIGANⅡ期和Ⅲ期临床试验结果表明，在足量ACEI/ARB治疗下，蛋白尿仍然控制不佳的患者，接受Nefecon 16 mg/d治疗9个月，尿蛋白/肌酐比值可降低30%，肾功能稳定，对糖化血红蛋白、血压、体重未见明显影响，也未出现严重感染，具有更好的耐受性与安全性[21-22］。Nefecon有望成为首个治疗IgA肾病的特异性药物。

2.4 Iptacopan 为补体系统调节因子B靶向抑制剂。＞90%的IgAN患者肾小球系膜区伴有补体C3沉积，且在致病性循环免疫复合物中也存在补体C3，表明补体系统参与了IgAN的发生发展，这可能与补体系统的异常激活有关[3］。同时研究发现IgAN患者补体替代途径中调节因子B显著增高，而Iptacopan可以靶向抑制调节因子B的活性，有效阻断替代途径的激活，从而减轻肾脏炎症损伤。近期IptacopanⅡ期临床试验中期分析结果显示，与安慰剂相比，Iptacopan 2次/d，最高剂量200 mg治疗90 d后，可降低蛋白尿23%[23］。目前Ⅲ期临床试验正在进行中，主要针对Iptacopan在降低IgAN患者蛋白尿和延缓肾功能方面有效性和安全性的评估。

2.5 Acthar 促肾上腺皮质激素（ACTH）在美国用于治疗特发性肾病综合征和狼疮性肾炎肾病综合征。ACTH作为黑素皮质素1受体（MC1R）的激动剂在体外具有减少足细胞凋亡，保护肾脏的作用，并能减少动物模型中的蛋白尿[24］。ZAND等[25］针对充分RAS阻断剂治疗后，蛋白尿仍＞1 g/d且eGFR＞30 mL/（min·1.73 m2）的高进展风险的19名IgA肾病患者予ACTH皮下注射80 U，2次/周，治疗6个月，并随访12个月，结果显示24 h尿蛋白减少50%，血清白蛋白明显升高，血清肌酐和EGFR在12个月期间保持不变，且耐受性良好，无不良事件的发生，具有长效降尿蛋白作用。然而，此次纳入患者数量较少，未来还需扩大样本量进一步佐证试验结果。ACTH可以提高足细胞存活率，减轻肾小球炎症，或许可以为IgAN伴重度蛋白尿患者提供一种新型有效疗法。

2.6 Fostamatinib 一种口服脾脏酪氨酸激酶（SYK）抑制剂，目前用于治疗对先前治疗反应不足的成年慢性免疫性血小板减少症（ITP）患者。SYK在B细胞受体和免疫球蛋白Fc受体活化的信号转导通路中起关键作用，因此对B细胞的增殖、分化和激活以及Fc受体参与各种细胞类型后的促炎反应至关重要[26］。在IgA肾病患者的肾活检标本中，检测到SYK的表达和磷酸化增加，这可能与肾小球系膜和毛细血管内皮细胞增殖的组织学特征有关[26］。研究也发现体外用从IgAN患者纯化的IgA1刺激人的肾小球系膜细胞，发现IgA1可触发SYK磷酸化，释放促炎介质，介导肾小球损伤[27］。Fostamatinib可通过特异性抑制SYK的活化，进而减少炎性细胞因子的合成并抑制B细胞增殖，减少IgA1的生成，减轻肾脏损伤。Fostamatinib治疗IgA肾病的II期试验结果初步显示，Fostamatinib 100 mg或150 mg 2次/d，治疗24周后，与安慰剂组相比，蛋白尿的总体平均降低无统计学意义，但其疗效及安全性还有待进一步评估[28］。

2.7 Bortezomib 一种蛋白酶体抑制剂，能够抑制浆细胞分泌抗体及相关炎症反应[29］。目前临床用于治疗多发性骨髓瘤，神经毒性是其主要不良反应。B细胞的异常激活参与了Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗体生成过程，故通过抑制浆细胞产生抗Gd-IgA1抗体可能是治疗IgAN的一种有效方式。一项硼替佐米治疗IgAN的研究显示，对于24 h蛋白尿＞1 g，且eGFR＞30 mL/（min·1.73 m2）的IgAN患者，在2周内按每次剂量为1.3 mg/m2体表面积静脉注射硼替佐米4剂，随访1年，结果显示38%的患者达到完全缓解（24 h尿蛋白＜300 mg），耐受性良好，无神经病变、感染等严重不良事件的发生，且可达到持久缓解，5年内无复发[30］。但该试验样本量小，且无对照组，不排除患者自发缓解的可能，疗效有待验证。建议实行一项大规模、多人种的试验，以进一步探索蛋白酶体抑制剂在高进展风险IgA肾病中的疗效。

3 小结

IgAN是最常见的原发性肾小球肾炎，发病机制复杂，临床上常通过肾穿刺活检术明确病理诊断，以确定用药方案；治疗目标是降低蛋白尿，控制血压，减轻肾脏免疫炎症反应，延缓肾功能进展。其作为一种慢性疾病，常采取ACEI/ARB、激素、免疫抑制剂等治疗，需长期服药，患者经济、心理负担沉重；且对于部分顽固性蛋白尿或肾功能急剧恶化患者，常需血液透析甚至肾移植治疗，影响生活质量。故研发新型靶向或长效药物迫在眉睫。本文中的SGLT-2抑制剂、Nefecon、Iptacopan、Acthar、Fostamatinib、Bortezomib等药物治疗IgAN的疗效及安全性仍需进一步研究，相信不久的将来，IgAN的治疗将有突破性进展，造福患者。