ID3或SOX4表达的基因下调有望让CAR-T细胞对实体瘤治疗有效

据Good CR 2021年11月26日（Cell，2021 Nov 26.doi：10.1016/j.cell.2021.11.016.）报道，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员阐明了T细胞衰竭的关键分子细节，指出了克服这一过程的具体策略。

嵌合抗原受体（CAR）-T细胞的特殊工程化免疫细胞已被证明对治疗血液疾病有效，但对实体瘤的效果要差得多，部分原因在于一种称为T细胞衰竭的过程。

研究人员开发了一种实验室培养皿模型，全面研究用于攻击胰腺肿瘤的CAR-T细胞的衰竭过程。结果观察到，该模型中的T细胞衰竭过程与在患者的T细胞中看到的这一过程非常相似，CAR失调与CD8+T向NK样T细胞转化有关。该模型还揭示了T细胞衰竭过程的新发现，包括T细胞衰竭的两种调节因子ID3和SOX4的作用。让ID3和SOX4沉默可使CAR-T细胞能够保持它们对肿瘤细胞的大部分有效性。

CAR-T细胞是天然的对抗感染和癌症的免疫细胞。为了制造CAR-T细胞，需要从患者的血液中提取T细胞并对它们进行基因重编程。这种重编程改变了患者的T细胞使之表达特定的CAR，这使得它们能识别患者癌细胞表面上的一种标志物（抗原）。然后，利用细胞培养技术，让这些经过重编程的T细胞（CAR-T细胞）在体外进行增殖，最后将它们注入患者体内以攻击癌症。为防止T细胞接触其靶抗原的时间过长（大约几周）时触发衰竭，研究人员设计出靶向一种称为间皮素（mesothelin）的细胞标志物的CART细胞，并让这些T细胞暴露于表达间皮素的胰腺肿瘤细胞四周，其中间皮素在胰腺和其他一些肿瘤的表面都表达。在4周后，CAR-T细胞的反应是表现出典型的衰竭迹象，但也发现处于衰竭状态的CAR-T细胞中出现T细胞向NK细胞转变的迹象。CART细胞衰竭伴随着两种蛋白ID3和SOX4水平的激增，沉默这两种明显的T细胞衰竭开关使处于衰竭状态的CAR-T细胞即使在长期暴露于肿瘤细胞后仍能保持大部分的肿瘤杀伤力。

因此，这项新的研究指出了一种特异性策略——抑制ID3和/或SOX4可能有助于CAR-T细胞对实体瘤更好地发挥作用。