关于核医学领域甲状旁腺功能亢进的诊断技术新进展

谭国威，顾虹通信作者)

(内蒙古医科大学第三临床医学院，内蒙古 包头 014010)

0 引言

通常，甲状旁腺功能亢进(hyperparathyroidism，HPT)分为原发性甲状旁腺功能亢进(primary hyperparathyroidism，PHPT)与继发性甲状旁腺功能亢进(secondaryhyperparathyroidism，SHPT)两种，PHPT是继糖尿病和甲状腺癌之后的第三大常见的内分泌系统疾病[1]，其对女性的影响是男性的2至3倍，绝经后妇女的发病率最高[2]，其特征是由一个或多个功能亢进的甲状旁腺释放过度的甲状旁腺激素(PTH)，进而导致全身钙磷代谢紊乱。同样，SHPT通常是由慢性肾功能衰竭、小肠吸收营养不良综合征等引起，一种由低钙血症、高磷血症或血清维生素D浓度降低而继发引起的甲状旁腺增生，继而导致血清PTH升高的疾病。目前，PHPT有效且唯一公认的确定性治疗就是手术切除功能亢进的甲状旁腺[3]。同时，Lau[4]等学者研究表明，对药物治疗无效的SHPT患者仍需要进行甲状旁腺切除术。因此，准确地定位及检测对HPT手术治疗及预后疗效至关重要，即需要一种无创性、灵敏且高效的定位与疗效评价方法来辅助外科治疗。针对HPT，其在放射性核素显像、正电子发射断层显像与骨密度检查等核医学相关检查项目在分子水平、功能代谢显像方面有较高的特异性和灵敏度。本文拟对HPT诊疗中核医学领域相关检查进行综述。

1 放射性核素平面显像

组织学上，甲状旁腺由主细胞、嗜氧细胞、过度嗜氧细胞和透明细胞组成，主细胞是最丰富的细胞，而甲状旁腺嗜氧细胞被认为来源于主细胞，嗜氧细胞内含有丰富的线粒体[5]。示踪剂99mTc-MIBI和99mTc-tetrofosmin同是一种亲脂性阳离子复合物，可通过细胞膜和线粒体膜的负电位被细胞摄取[6]，在临床试验中显示出相近的生物学特性和检测值[7]，由于嗜氧细胞内含丰富的线粒体，功能亢进的甲状旁腺中可积累大量99mTc-MIBI和99mTc-tetrofosmin，而正常的甲状旁腺组织摄取率极低，因此可用于诊断HPT，其中99mTc-MIBI用于单示踪剂和双示踪剂方法，99mTc-tetrofosmin主要用于与99mTcO4-或123I结合的双示踪剂方法。临床 上常 用的 示踪 剂有99mTc-MIBI，201TI、99mTcO4-、123I等。

1.1 99mTc-甲氧基异丁基异腈(99mTc-MIBI)双时像成像。

长期以来，99mTc-MIBI双时像成像一直被国内核医学领域使用，被认为是检测和定位甲状旁腺腺瘤的首选成像技术[8]，但根据不同的文献报道，99mTc-MIBI双时像成像的灵敏度差异较大，Kluijfhout等[9]的研究表明，近三分之一有PHT血清学证据的患者成像结果呈假阴性。在Wong[10]等人的Meta分析中，1276名患者在99mTc-MIBI双时像检测中，甲状旁腺腺瘤的总体敏感性为86%。Carral等[11]的研究结果显示，在195名PHPT患者中，四分之一的患者99mTc-MIBI扫描呈阴性，并且与腺瘤的大小和腺瘤的位置有独立相关性，而对增生的甲状旁腺敏感性较差。

需要关注的是，国际EANM甲状旁腺成像实践指南指出，99mTc-MIBI只能用于病灶定位，而不用于良恶性的鉴别[12]。但最新的一项研究中指出，基于双时像显像的99mTc-MIBI在甲状旁腺内的滞留指数可作为术前鉴别PHPT患者良恶性的有效影像学参数，同时结合病灶大小及血清PTH，鉴别性能更好[13]。此外，甲状旁腺显像的敏感性还可能与临床实验参数，显像时的疾病发展阶段和不同的患者群体有相关性。显然，对于二维平面成像的99mTc-MIBI来说，灵敏度范围较广，有一定的局限性，如果患者病灶体积较小、解剖位置较深时，其检出率会进一步降低，此时需结合SPECT/CT与颈部超声联合来进一步定位。

1.2 99mTc-MIBI SPECT/CT显像

SPECT/CT通过融合CT的解剖学信息和SPECT的功能信息，可以对病灶进行精确的定位和辅助诊断，最近Treglia等学者[14]的Meta分析表明，99mTc-MIBI SPECT/CT是检测HPT的一种非常准确的方法，在基于每个患者和基于每个病变的分析中，总检出率高达88%。同样，Shafier等学者[15]研究了99mTc-MIBI SPECT/CT对48名PHPT患者的诊断能力，其对甲状旁腺腺瘤的敏感性和特异性分别为78%和97%，结果表明SPECT/CT是定位甲状旁腺腺瘤有用的工具。Zhen等学者[16]在利用99mTc-MIBI SPECT/CT对90例SHPT患者进行术前评估时发现，SPECT/CT较99mTc-MIBI双时像相比，具有更高的敏感性，且可以检测到更多的甲状旁腺并准确的描绘其精确的位置。

相对于99mTc-MIBI双时像成像这种二维平面技术，SPECT/CT融合图像可以提供准确的病灶部位，精确的区分临近组织。因此，在受相同辐照剂量的同时，采集99mTc-MIBI SPECT/CT的早期和延迟影像，更有利于提高病灶检测效率，是临床上常用的一线检查手段。

1.3 双示踪剂平面减影显像

双示踪剂减影显像一般分为99mTc-MIBI/99mTcO4-减影法和201TI/99mTcO4-减影法两种，前一种减影法较为常见。通常，99mTc-MIBI在甲状腺和甲状旁腺之间具有差异性代谢速率，因此在核医学领域常被用作双时像甲状旁腺平面显像的单一示踪剂使用。然而，在有甲状腺结节、炎性甲状旁腺或在肿大的颈部淋巴结中，99mTc-MIBI会停留在甲状腺中或迅速从甲状旁腺中代谢出去[17]。在这种情况下，使用双示踪剂减影显像技术会更有效。临床上甲状旁腺减影显像常用的示踪剂有99mTcO4-，201TI，123I。Nichols等[18]在一项对651名接受术前双示踪剂99mTc-MIBI/99mTcO4-减影显像的HPT患者(20%患有多腺体疾病，80%患有单腺体疾病)的研究中发现了这种方法的敏感性，多腺体疾病为61%，而单腺疾病为97%；Woods等[19]在224名PHPT患者中，利用双示踪剂减影显像检测和定位甲状旁腺腺瘤，其特异性为89%，准确率为94%。

双示踪平面显像减影成像技术在检测和定位HPT相较于单示踪剂显像具有较出色的性能。然而，与单一示踪剂方法相比，这种技术增加了甲状腺的额外辐射暴露，它需要更多的时间来进行显像，并且增加了一定的成本。值得注意的是，Giovanella等[20]在文章中指出，在进行双示踪剂减影显像时，应首先确定两种示踪剂使用的先后顺序，即如果先用99mTcO4-进行甲状腺显像，则需要较低的活性，大约74-111 MBq，而如果在甲状旁腺扫描之后进行甲状腺扫描，则需要150MBq。

2 正电子发射断层显像

2.1 18F-氟 代 胆 碱(18F-fluorocholine，18F-FCH)PET/CT显像

2013年，Quak[21]等研究者在对一名前列腺癌患者进行18F-FCHPET/CT显像时，偶然检测到18F-FCH热点浓聚于甲状腺右下极附近，结果是甲状旁腺腺瘤，这是业内首次利用18F-FCHPET/CT定位甲状旁腺腺瘤的报告。此后，越来越多的报道论述了18F-FCHPET/CT在鉴别甲状旁腺病变的敏感性。与99mTc-MIBI的动力学特性不同，18F-FCH是一种磷脂代谢显像剂，其依赖于细胞的类型及代谢活性情况[22]。因此，高增值率的肿瘤细胞将有较高的FCH摄取量，来配合细胞磷脂合成的需求[23]。大量PTH分泌致磷脂依赖性胆碱酶活性增强，从而引起甲状旁腺腺瘤对FCH的摄取[24]。

18F-FCHPET/CT相较于99mTc-MIBI SPECT/CT显像，具有更高的灵敏度和空间分辨率，其不仅更容易早期发现较小的病灶，还可以精确定位并显示病灶的内部结构，清晰的表示病灶与背景比。Whitman等[25]对10项研究中的301名患者进行了Meta分析，认为在HPT患者中，18F-FCHPET/CT对甲状旁腺腺瘤具有高度敏感性，并将敏感性从99mTc-MIBI成像的54%提高到18F-FCHPET/CT的96%。同样，Lezaic等[26]研究表明，18F-FCHPET/CT是一种准确、有效的成像方式，用于定位功能亢进的甲状旁腺组织，特别是在多处病变或增生的患者中，其对甲状旁腺腺瘤的敏感性为92%，特异性为100%，而99mTc-MIBI的敏感性为64%，特异性为100%。此外，与99mTc-MIBI和其他影像学检查相比，18F-FCH在定位异位HPT方面更胜一筹。在Triantafyllidou等[27]的研究中，两名异位HPT患者在99mTc-MIBI平面成像无法提供确凿的诊断结果，18F-FCHPET/CT提供了前纵隔异位甲状旁腺腺瘤的准确定位并已通过胸腔镜方法成功切除。

此外，18F-FCHPET/CT的采集时间更短，辐射剂量更低，Rep等[28]人指出，最高的辐射暴露是双示踪剂减影显像，为7.4mSv，其次是99mTc-MIBI SPECT/CT显像，为6.8mSv，而18F-FCHPET/CT成像的辐射暴露值最低，为2.8mSv。因此，众多学者认为18F-FCHPET/CT是一种有效替代一线的成像方法[29,30]。尽管18F-FCHPET/CT相较于其他影像诊断技术具有较高的敏感性，由于18F-FCH为广谱显像剂，对甲状旁腺并没有特异性，仍需考虑其相关的假阳性及假阴性现象，Hocevar等[31]研究员发现，滤泡性甲状腺增生、分化型甲状腺癌、嗜酸性甲状腺腺瘤以及炎性淋巴结均会摄取18F-FCH从而出现假阳性。相反有报道指出，一些异位腺体和原位腺瘤会存在无功能的囊性结构，会出现假阳性结果[32]。

2.2 11C-蛋氨酸(11C-methionine，11C-MET)PET/CT显像

11C-MET是目前临床上应用最广的氨基酸代谢类显像剂，主要反映脑内蛋白质合成代谢水平。近几年，有关11C-METPET/CT进行定位甲状旁腺显像的研究越来越多。

Caldarella等[33]的Meta分析表明，11C-METPET/CT 对甲状旁腺腺瘤的敏感性高达81%，认为当常规成像技术在定位甲状旁腺腺瘤时呈阴性或不确定时，这种成像方法可能有助于诊断原发性甲状旁腺功能亢进症的患者。而在Kluijfhout等[34]的Meta分析中，11C-METPET/CT在定位HPT患者腺瘤方面的敏感性为78%，与传统的99mTc-MIBI SPECT/CT显像方法相比，其敏感性显著降低，但当仅包括阴性或不确定成像的患者时，11C-METPET/CT的性能没有显著下降，敏感性依旧为78%。同样，Weber等[35]研究者认为，与腺瘤患者相比，11C-METPET/CT检测增生腺体的能力较低，对HPT患者总体敏感性为83%，而增生腺体的敏感性仅为33%。这可能与增生的腺体通常比腺瘤更小，重量更轻相关[36]。

总之，在大量常规成像阴性或成像结果不一致的病例中，11C-METPET/CT同样具有优异的检测性能，相对最有用。然而，11C-MET的主要缺点是11C的物理半衰期较短，需要现场回旋加速器、复杂的标记过程来处理，因此，11C-METPET/CT常被视为顽固性HPT定位或初诊定位无效时的二线“替代”成像方式。

3 骨密度检查

目前，PTH对骨骼的影响是复杂的，机制还尚未完全清楚，因为PTH对骨骼既有分解代谢作用，也有合成代谢作用。临床上最常见的就是长期透析患者所致的SHPT骨代谢异常症状[37]。有关报道指出，如果PTH水平长期升高，分解代谢效应占主导地位，尤其影响皮质骨，尽管也可能对松质骨产生轻微的合成代谢作用[38]。在HPT患者中，随着PTH的持续性分泌，骨形成和骨吸收标志物被不断刺激，骨转换率增加，骨密度经常增加。然而，在相关报道中指出，骨密度可能在不同的骨骼区受到不同的影响[39]。与皮质骨相比，松质骨保存相对完好，甚至有所改善，而皮质骨孔隙度增加，破骨细胞吸收增强，导致皮质骨变薄[40]。因此，在这类骨代谢异常疾病中，及时监测骨密度是有必要的。当前，核医学领域常见的骨密度测量利用双能X线吸收法(dualenergy X-ray absorptiometry，DEXA)。

一项研究表明，在手术切除甲状旁腺腺瘤后，骨转换率降低，骨密度增加，骨折风险降低[41]。换言之，甲状旁腺腺瘤手术切除后，骨密度的连续监测可以有效评估术后效果并及时预测患者骨折风险。在Guo等[39]的研究中，11名未经治疗并随访2年的HPT患者中，全身和双侧股骨颈的骨密度显著降低，但腰椎的骨密度无变化。同样，在Khosla等[42]的研究中，407名未经治疗并随访10年的HPT患者中，桡骨远端的骨密度相较于双侧股骨颈的骨密度降低的更早、最明显。因此，对于HPT患者及时监测桡骨远端和双侧股骨颈的骨密度是很必要的。

总之，虽然DEXA不能作为骨异常诊断的金标准，但与侵入性的骨活检病理检查相比，它能更好的反映骨量及骨量的变化程度。因此，在核医学领域骨密度检查同样也可以作为诊疗HPT的监测手段之一。

4 小结

本文只赘述了核医学领域诊疗HPT的相关影像学检查，未对超声等其他检查方法进行描述。对于99mTc-MIBI双时像成像来说，虽然灵敏度范围较广，但对于解剖位置较深、病灶体积较小时，检出率会降低，需结合SPECT/CT与颈部超声来联合定位；虽然双示踪平面显像相较于单示踪剂显像具有较出色的性能，但它需要更多的时间来进行显像，并需要更多的辐射暴露。因此，99mTc-MIBI SPECT/CT显像仍被用作一线首选检查；18F-FCHPET/CT与11C-MET PET/CT相较于99mTc-MIBI SPECT/CT显像，尽管价格相对昂贵，但它具有更高的灵敏度和空间分辨率，可以精确定位更小的病灶，其中11C-METPET/CT常被视为顽固性HPT定位或初诊定位无效时的二线“替代”成像方式；骨密度检查可以很好的监测骨量及骨量的变化程度，也可以作为诊疗HPT的手段之一。