精神分裂症动物模型发病机制研究*

李永丰 陈帅 乔海法 杨晓航

(陕西中医药大学针灸推拿学院针药结合创新中心，陕西 咸阳 712046)

精神分裂症终生患病率约为1%。该病的症状复杂多样，包括阳性症状、阴性症状以及认知障碍等。虽然，阳性症状可以用抗精神病药治疗，但阴性症状和认知缺陷易复发。因此，对精神分裂症新的治疗需深入了解病理生理机制。随着研究深入发现神经环路异常形成和功能失常可能是主要原因，但精神分裂症背后神经环路异常的本质仍不清楚，研究动物模型会更有利于对机制的理解，多种实验技术可用于动物模型研究神经环路功能。动物模型可检测疾病风险因素(如基因突变)对神经环路的影响，或者对疾病病理生理进行检测。多种精神分裂症动物模型已揭示该疾病相关遗传和环境风险因素以及病理生理机制，行为特征到疾病症状的失调，了解行为障碍潜在机制，在整体解剖学、神经元形态学水平、神经递质、脑结构功能等方面进行研究。神经结构、功能的改变是如何影响神经环路的功能，即它是如何传递和处理信息并最终控制行为，神经环路功能障碍可能是行为异因素。因此，用各种电生理方法去研究动物模型中神经环路功能，目的是研究精神分裂症动物模型神经环路功能障碍以及有关应用，总结现有精神分裂症模型的生理功能的共同生理机制，为未来研究提供新理论基础。

1 动物模型在精神分裂症研究中的作用

动物模型研究中，环境和遗传因素都会增加精神分裂症的发病率。该病是神经发育障碍疾病(与神经退行性疾病相反)，成年后出现神经环路功能障碍。然而，神经环路功能障碍仍不清楚，多项研究已揭示患者大脑整体结构细微变化，包括脑室增大和皮质厚度减少，以及细胞结构的改变。精神分裂动物模型在静止和任务执行过程中，大脑网络激活都存在异常，且与疾病症状的严重程度直接相关。动物模型记录神经环路的变化，揭示神经元及突触连接的精细结构，单个神经元或大型神经元群的活动被精确检测。多种实验技术可检测完整大脑的神经元活动水平，从而使神经环路的功能与行为输出直接相关，光遗传学方法操控神经元活动在时间精度和特定细胞类型上成为可能，从而获得神经环路对行为调控的了解，在各种神经环路如何调节认知行为和动物模型中神经环路功能障碍取得重大进展[1]，但不可能涵盖精神分裂症所有的症状。因此，本文采用几种不同模型：①建立模型，使动物暴露于某些遗传或环境风险因素中，这些因素使个体容易患上该疾病，被认为具有“结构效度”。人类中发现基因突变可在小鼠以相对较高的相似性重建，因此遗传小鼠模型可被认为具有良好的结构有效性，特别是在突变与疾病风险大幅增加有关的情况下，例如母体感染[2]；②据患者观察到的异常情况，如多巴胺(dopamine，DA)受体表达增加，重建该病可能的病理生理机制，是否是疾病过程或者是治疗的副作用，在动物身上对它们进行建模揭示疾病症状的潜在因果作用；③神经发育模型在出生前或出生后不久干扰神经发育，并检测对成年后功能的影响，是精神分裂症神经发育障碍的前提。尽管不同的精神分裂症建模方法在结构效度方面有所不同，但它都检验特定疾病相关干扰对神经环路和行为的影响，疾病症状很可能是多种遗传和环境风险因素共同作用的结果。精神分裂症动物模型显示出该疾病的外在表现被称为“表面效度”。同时，显示出疾病的“内表型”，在精神分裂症患者中发现的异常，如表现出受损的“前脉冲抑制(prepulse inhibition，PPI)”，它衡量的是一种声音抑制对随后响声的惊吓反应的能力。虽然电生理内表型反映了行为障碍，但也有其它异常，包括脑结构(例如，脑室扩大)或电生理现象。

2 神经环路功能障碍的生理机制

动物模型研究通常集中在一个或几个大脑区域，而选择研究哪个大脑区域通常由两个因素决定：①精神分裂症患者大脑区域功能失调集中在海马(Hippo-campus，Hip)和内侧前额叶(medial prefrontal cortex，mPFC)并发现患者其结构和功能存在异常；②观察到异常行为可能表明特定大脑区域的功能障碍。动物模型的实验技术可在几个不同的层次检查神经环路的功能，可从单个神经元突触功能的改变到行为变化，所有药物治疗都直接影响突触传递。在体外检测到的异常如何影响完整大脑的功能并导致行为异常是复杂的，在体内测量神经元活动时，最好是在清醒行为的动物中是至关重要的。揭示神经元是如何对感觉刺激做出反应，以及神经活动在大脑区域内和区域间的协调，在执行任务的动物身上检测可将大脑活动异常与行为障碍直接联系起来，并可与患者脑电活动进行比较。然而，最终在体内检测到的异常可能是在分子水平上发现的异常结果，而这些异常可在体外更好地检测到。因此，充分理解精神分裂症动物模型中神经环路功能障碍，需要整合两个层次的分析结果。在每个分析层次上，电生理分析可用于检查神经环路功能的不同方面，并揭示动物模型中的“电生理表型”。离体脑片检测神经元如何将突触输入转换为动作电位(action potential,AP)输出。细胞突触输入的强度可通过刺激突触前传入或量化自发突触电流来测量。可以测量兴奋性和抑制性反应，同时兴奋性和抑制性输入的比率可被量化。短期可塑性是通过突触前刺激来评估，短期可塑性会强烈影响到突触传递信息的方式[3]。神经元兴奋性去极化释放AP的程度是衡量突触反应如何导致神经元输出的重要指标。最后，通过检测神经元对各种感觉刺激的反应来直接反应神经元对感觉信息的处理，区分局部群体中神经元之间的局部同步性和不同脑区神经元之间的投射同步性。局部同步性通常通过电极记录的电生理信号中振荡的振幅或“频率”来测量。这种振荡反映了电极附近局部神经元群体的同步性，既可在静息状态下测量(自发振荡)，也可在刺激反应时测量(诱发振荡)。相比之下，投射同步性是通过计算不同记录地点振荡的一致性来衡量的，这反映了不同脑区神经活动的协调。在精神分裂症患者中，通过脑电或者眼电测量的局部和远程同步性均被干扰。在细胞水平上，可通过单个神经元AP如何与局部或投射的振荡同步或锁相方式来测量同步性，远程和局部同步可以在不同的频率下发生(δ、θ、β，γ)。

3 症遗传因素的生理机制

遗传风险因素会增加患病风险，尤其是相关基因在小鼠模型中[4]：①22q11.2微缺失综合征(22q11.2 deletion syndrome，22Q11DS)，表现为头面部畸形、心血管缺陷和智力残疾，约30%携带者患有精神分裂症，成为最大的遗传风险因素[5]。22Q11DS小鼠表现出精神分裂症相关的行为异常，还发现恐惧条件反射[6]，工作记忆和逆向学习受损[7]，但空间学习，新物体识别不受影响，提示22Q11DS小鼠存在选择性认知障碍。22Q11DS小鼠mPFC环路功能的研究发现mPFC浅层[6]投射神经元数量减少，其程度与逆反学习障碍有关。22Q11DS小鼠中的输入较弱[8]，且长时程增强(long term potentiation，LTP)功能受损[6]。在Zdhhc8和Dgcr8基因缺失小鼠中观察到类似的异常，两个基因都位于22q11.2区域，并显示出工作记忆障碍[8]。Zdhhc8小鼠浅层和深层之间[8]的连接较少，并且早期Dgcr8中LTP受损。综上提示22Q11DS扰乱了mPFC的突触传递和可塑性。22Q11DS动物mPFC神经元对Hip的θ振荡在两个区域之间同步性降低，但mPFC神经元对局部θ节律及Hip的θ振荡的振幅未受到影响，表明22Q11DS小鼠的Hip神经元和mPFC神经元能够维持局部同步活动，而这两个结构之间的投射同步受到选择性的损害，并表明这种疾病的遗传风险因素可能通过破坏大脑的远程同步性而导致认知障碍，但导致长期同步性缺陷仍不清楚[8]。22Q11DS区域敲除单一基因的小鼠Zdhhc8中Hip-mPFC同步性受损，表明22Q11DS小鼠的投射缺陷最终可能是由远程结构连接中断引起，且在精神分裂症患者中被观察到[9]。22Q11DS小鼠中连接听觉丘脑和听觉皮质的突触，以及抗精神病药物对其的调节作用，突触之间传递功能降低，但视觉和躯体感觉皮层中丘脑皮质突触并未受到影响，听觉丘脑皮层突触敏感性增加，22Q11DS中氟哌啶醇和氯氮平促进突触传递，而野生型小鼠则未改变[10]。与多巴胺D2受体(dopamine D2 receptor，D2R)拮抗剂作用一致，22Q11DS缺陷听觉丘脑中D2R增加是听觉丘脑皮质突触对抗精神病药物敏感性增加的必须。正常小鼠听觉丘脑中D2R的过度表达PPI缺陷，与22Q11DS小鼠中的情况相类似。②精神分裂症-1(disrupted in schizophrenia-1,DISC1)基因突变由染色体平衡易位导致DISC1基因缺失引起,在早期神经发育、突触形成和维持中发挥作用。已建立几种不同小鼠系：小鼠系被命名为Disc1Tm1Kara，其内源性DISC1基因突变与人类突变相似；命名为Disc1tr，为转基因过量表达[11]，但Disc1tr小鼠在工作记忆和其它认知任务中未受到损害，表现出与抑郁相关行为[12]，表明人类的DISC1突变与精神分裂症和抑郁症都有关，DISC1模型研究主要在Hip和mPFC。Disc1Tm1Kara小鼠HipCA3-CA1通路中表现出正常的突触传递和短期可塑性，但LTP的初始阶段受损，齿状回-CA3通路短期可塑性降低，突变小鼠齿状回颗粒细胞的兴奋性降低，但突触传递和LTP正常；CA1神经元在CA3输入的LTP增强，而从内嗅皮层输入的LTP则受损[13]，结果与Kvajo等人记录腹侧海马 (ventral hippocampus，vHPC)相反，其Hip亚区在功能上是不同的。Holley等[14]记录来自Disc1Tm1Kara和Disc1tr小鼠2/3层神经元的自发突触后电流，且都观察到自发兴奋电流的频率增加。早期发育过程中选择性敲除mPFC皮层2/3层锥体神经元中的DISC1，导致成年后行为障碍，Sauer等[12]在清醒状态下记录了失眠症的mPFC，观察到θ和γ频率范围内局部场电位(local field potential，LFP)振荡的频率降低。mPFC中小清蛋白(parvalbumin,PV)神经元数量减少，与锥体神经元形成较弱的抑制性连接，同时接受较少的兴奋性输入。表明突触异常可能是γ振荡强度降低原因。总之，不同的DISC1模型结果表明mPFC的兴奋与抑制之间的平衡发生了变化，这可能是由于PV阳性中间神经元缺陷所致。DISC1模型中也研究Hip-mPFC相互作用，但都集中在成年动物身上，新生的Disc1Tm1Kara小鼠子宫内暴露使母体免疫激活(Maternal immune activation，MIA)，此研究模拟基因与环境的相互作用，很有可能是这种疾病的病因[15]。仅暴露于两种危险因素小鼠中Hip和mPFC之间的协调性受损。相反，发现Disc1tr小鼠Hip-mPFC同步性正常可能反映了这些小鼠的工作记忆缺陷[16]；③神经调节蛋白1(Neuregulin 1，NRG1)编码基因的多态性增加了精神分裂症的风险。NRG1-ErbB信号已被发现在神经发育和可塑性的几个方面发挥重要作用[17]。PV神经元ERbB4基因特异性敲除小鼠表现出精神分裂症中的电生理异常行为，包括PPI和工作记忆受损[15]。PV神经元兴奋性突触较少，但接受更多兴奋性输入，并有更高的自发放电率，反映了内稳态机制[18]。ErbB4杂合子小鼠中发现从躯体感觉皮层记录到神经元自发放电率增加[19]。总之，结果表明兴奋与抑制比率增加可能是NRG1突变的一个重要结果。在PV神经元特异性ERbB4基因敲除小鼠中，发现麻醉下Hip和mPFC的LFP振荡在较宽的频率范围内增强[18]，NRG1杂合子小鼠躯体感觉皮层神经元对感觉刺激反应良好，“信噪比”较低，这是由于基线放电率增加[19]；④其它遗传风险因素，染色体15q13.3上的微缺失是精神分裂症相关结构变异之一，小鼠[20]其微缺失导致患病风险增加10倍，mPFC自发γ振荡幅度增加，而40 Hz刺激诱发的听觉稳态反应选择性降低。前脑选择性敲除钙调神经磷酸酶基因(calcineurin knocked out，CN-KO)的小鼠mPFC中γ振荡减少[21]。短期突触可塑性仅仅在高刺激频率(>40Hz)时发生改变，对Hip功能的影响也已被研究[22]。研究发现CN-KO小鼠Hip的γ和θ振荡未改变，而尖波的频率和振幅选择性增加，尖波是发生在行为静止期间HipLFP的快速振荡，在尖波过程中，Hip区细胞通常在环境中的特定位置活跃[23]。

4 环境风险因素影响的生理机制

孕期感染使患精神分裂症的风险增加数倍，怀孕小鼠注射聚肌胞苷酸会导致后代结构和行为异常，包括认知缺陷和潜在抑制[24]。因此，MIA已成为研究精神分裂症离散环境风险因素(病毒感染)扰乱神经环路并导致精神疾病的常用动物模型。MIA对Hip-mPFC环路影响已被研究。Dicker等人在MIA子代中观察到Hip-mPFC同步性受损，两区域之间的LFP均降低，mPFC神经元对Hip的θ振荡的相位锁定减少。MIA动物mPFC神经元放电频率增加，Hip和mPFC的LFP振荡未受到影响，这表明mPFC神经元对局部θ节律的相位锁定减少，同步性选择性影响[25]。总之，MIA模型研究表明精神分裂症的环境和遗传风险因素会破坏长期同步性。

5 病理模型的生理机制

N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)拮抗剂(如氯胺酮)使用亚麻醉剂量时，会引起并加剧精神分裂症症状。单次注射氯胺酮会导致自发γ振荡幅度显著增加，相反，刺激诱发γ振荡(相对于基线测量)幅度降低[26]，表明氯胺酮直接作用于大脑皮层环路。氯胺酮增加mPFC锥体神经元频率，与氯胺酮导致大脑不同区域谷氨酸释放增加一致[27]。急性注射氯胺酮检测mPFC锥体神经元和假定中间神经元，发现只有锥体神经元放电频率增加，而中间神经元放电频率降低，表明氯胺酮抑制中间神经元放电，从而抑制锥体神经元，中间神经元功能减退与NMDAR拮抗剂的精神效应及神经环路有关。

皮质-边缘中间神经元[28]或PV神经元[29]选择性敲除NMDAR基因能直接检测到异常行为，抑制中间神经元敲除NMDAR的小鼠，其Hip、体感皮层和听觉皮层自发γ振荡幅度增强，刺激诱发γ频率降低[28]，观察到躯体感觉皮层自发放电增加[29]，之间同步性降低。Hip锥体神经元的放电率以及编码动物空间位置能力降低，PV神经元特异性NMDARs敲除小鼠工作记忆、目标识别和恐惧条件反射受损，空间参考记忆正常[29]，运动量和焦虑症增加，而PPI却降低，表明NMDAR功能减退会导致发育障碍。中间神经元在精神分裂症病理生理中具有重要作用，但锥体神经元也可能起到作用，记录了锥体神经元选择性敲除NMDAR小鼠[30]。

DA失调患者纹状体中D2R数量增加。纹状体选择性D2R过度表达(dopamine D2 receptor overexpression，D2ROE)转基因小鼠，发现工作记忆、动机等行为存在缺陷，而PPI和空间参考记忆未受到影响。D2ROE模型重要特征是D2ROE基因表达是有条件的，提示只能在发育过程中表达，而不在成年期，逆转了动机缺陷，但未逆转认知缺陷，表明后者是由于D2R过度表达所致，记录D2ROE小鼠mPFC皮层脑片，发现兴奋和抑制平衡发生变化，兴奋性输入增加，抑制性输入减少。D2R敏感性降低从而使D2ROE小鼠mPFC神经元对DA能刺激敏感性较低，提示D2ROE小鼠mPFC兴奋/抑制比增加。腹侧被盖区DA能神经元活性在D2ROE小鼠中被检测到，麻醉D2ROE小鼠DA神经元以较低频率放电，较少爆发放电[31]。虽减少簇放电对认知表现的影响尚未确定，但放电模式与不同行为功能有关。

中背丘脑(Mediodorsal thalamus,MD)与mPFC相互联系，功能成像研究表明在精神分裂症患者中激活会减少，Parnaudeau等[32]使用药物遗传学方法抑制小鼠MD神经元活性，导致工作记忆和逆反学习受损。此外，正常情况下工作记忆与MD神经元对mPFC的β波振荡增加有关。然而，在工作记忆过程中，抑制MD选择性阻止了MD-mPFC的β波活动同步性增加。相反，MD和mPFC振荡均不受影响。

6 神经发育因素诱发精神分裂症的生理机制

生理遗传和环境风险因素可通过破坏正常神经发育过程发挥其病理效应，因此，被认为是神经发育模型；另一类模型试图直接干扰神经发育，使成年之后出现类似疾病和行为异常动物模型。虽不能模拟已知的精神分裂症病因，但可阐明神经发育障碍导致精神分裂症如何影响神经环路功能：①新生儿腹侧海马损伤(neonatal ventral hippocampal lesion，NVHL)模型是最早的神经发育模型之一，部分异常只有在成年时才会出现。但成年动物进行损伤不会导致行为异常，这表明损伤并不是关键因素，而是破坏了神经发育。表明NVHL改变前额皮层神经元对DA能的刺激反应，正常动物电刺激腹侧被盖区会抑制mPFC锥体神经元，这种效应可通过刺激抑制性中间神经元来介导。相反，NVHL动物mPFC神经元受到DA刺激而兴奋，清醒NVHL动物中mPFC神经元对奖赏预测刺激反应增强。体外实验表明，DA是由D1R激活兴奋性增强以及D2R激活兴奋性降低引起。D2R激活可通过中间神经元作用来介导，D2R激活增加成年动物中间神经元放电，但NVHL动物中间神经元放电不变。NVHL动物对DA异常反应仅在成年期出现，此时mPFC对DA调节发生重要变化。NVHL动物中，DA介导mPFC活动的调节，并为成年后出现行为异常提供基础。Cabungcal等[33]发现青春期mPFC的PV阳性中间神经元发育增加，而NVHL动物中却未发生。NVHL动物PV神经元氧化应激增加，在中间神经元亚型中未观察到，抗氧化剂治疗使成年期PV细胞数量恢复到正常水平，逆转先前研究中观察到的mPFC神经元对DA激动剂和DA刺激的异常反应，逆转感觉信息处理和行为缺陷。氧化应激是精神分裂症中间神经元功能障碍的潜在原因，对疾病治疗具有潜在意义[34]。Lee等[35]在被动回避中记录了Hip、mPFC的神经元活动，要求注意远端线索而忽略环境中局部线索，研究发现在对照组动物完成这项任务过程中，Hip的θ波同步性(左右Hip之间测量)大大增加，并与行为表现相关。然而，NVHL动物θ波同步性降低，可能是其行为表现受损的原因，NVHL动物Hip、mPFC同步性也受损，即使不受被动回避任务调节。发现在青春期进行认知训练可扭转同步性和行为方面的缺陷，从而为新的治疗策略带来希望；②精神分裂症另一个神经发育模型是给怀孕大鼠注射甲基氧化偶氮甲醇醋酸酯(methylazoxymethanol acetate，MAM)，从而导致后代出现神经和行为异常，MAM效果取决于使用期间的妊娠天数。妊娠15 d给药会导致脑部异常，而在妊娠17 d给药会引起与精神分裂症患者相似的更细微的大脑结构变化。MAM动物治疗后动物DA神经元活性增加[36]，下调PV减少了VHPC中PV神经元的数量，增加DA群体活动[37]。相反，将神经元间前体细胞移植到MAM动物vHPC可逆转vHPC的过度活动和行为损伤[38]。因此，这些结果表明MAM模型中vHPC的解除抑制是一种重要的病理生理机制，这与精神分裂症患者中发现Hip过度活跃的影像研究一致[39]。MAM动物DA活动增加伴随着mPFC神经元对DA反应改变。对照组DA刺激减少了前额皮质神经元放电，但在MAM动物中却增加，这与NVHL模型相似。在MAM动物mPFC和vHPC中，潜在抑制范式期间条件刺激诱发的β/γ振荡降低。相反自发γ振荡不受影响。慢振荡是慢波睡眠对巩固记忆很重要[40]。精神分裂症患者中观察到慢波睡眠数量选择性减少，而快速眼动睡眠时间未受影响[41]。MAM动物mPFC和Hip之间表现为高频振荡同步性降低，两个区域记录的棘波之间相互关联减少。

7 讨论与展望

总结遗传和环境因素诱发不同精神分裂症动物模型的生理机制，其共性问题是常见功能障碍模式。阐明基本的病理生理机制：①兴奋和抑制之间的平衡是神经环路的关键特征，研究表明患者兴奋性神经元的抑制性输入减少。同时，抑制性传递减少，不同的模型中PV神经元数量减少[12]，兴奋性神经元的抑制性突触输入减少[12]，某些情况下兴奋性传递增加[14]。兴奋/抑制平衡的变化可以反映局部环路以外的变化，如MAM模型vHPC活动增加，DA能活动水平增强，而vHPC活动又是由该区域PV神经元活动减少所引起[37]。兴奋/抑制失衡由神经调节系统异常引起，在MAM和NVHL模型中，mPFC对DA能刺激的反应是兴奋而不是抑制，其可能是由于DA能影响mPFC抑制性中间神经元变化[42]。在刺激诱发振荡的研究中得到类似结果[28]，类似于精神分裂症患者脑电图中观察到对感觉刺激反应降低的信噪比。在行为任务中，较高放电频率会干扰信息编码，在执行基于价值决策任务的NVHL动物中，mPFC神经元在预测反应结果时呈现期间过度活跃[43]。可通过细胞类型特异性光遗传方法改变兴奋/抑制平衡，是否可以用于恢复兴奋/抑制平衡和逆转行为损伤将是未来研究的一个重要目标；②突触可塑性变化可在短时间和长时间发生。短期可塑性发生在重复的突触前刺激过程中，它反映突触强度变化。22Q11DS[10]、DISC1[16]、NRG1和磷酸酶[21]模型短期可塑性均发生改变。短期可塑性主要在Hip，对mPFC[6]和听觉皮质[10]测验，所有都未影响基线突触传递，提示短期可塑性缺陷并不是整体突触功能障碍[33]。已在多种遗传风险因素模型中观察到Hip长期可塑性受损。然而，Hip长期可塑性改变通常是微弱的，只有在某些刺激下才会明显，空间学习和记忆依赖于Hip的长期可塑性，在这些相同模型中基本上是完整的。然而，LTP和神经元发育的分子机制之间存在着显著重叠。长期可塑性受损也有可能是神经发育机制受损的反映，观察到区域间同步性和远程连通性的缺陷也可能是长期可塑性受损的结果；③精神分裂症患者神经同步性存在异常[44]，虽证据表明，精神分裂症患者两种形式同步性均被打乱，但可能反映不同潜在机制，并可能受到疾病各种危险因素和病理生理机制的不同影响；④细胞外记录LFP振荡来自记录电极附近神经元协调活动，被认为是局部同步性测量，包括在γ频率(30-80 Hz)的范围内[44]。最常见的是NMDAR功能减退模型，单次氯胺酮或其它NMDA拮抗剂使啮齿动物和人类自发γ振荡幅度增加数倍[45]。在对特定神经元亚群中敲除NMDAR小鼠研究中获得类似结果[30]，自发γ振荡升高在NRG1突变[18]和15q13.3微缺失[20]。并非所有模型都表现出自发γ振荡增加，有些模型表现出减少[12]，也发现刺激诱发的γ振荡减少[28]。PV阳性中间神经元在γ振荡产生中起核心作用，研究发现减少对PV神经元兴奋性输入的动物模型表现出自发γ振荡增加[18]，而在另一项研究中，这与减少γ振荡有关[12]。PV神经元兴奋度降低可能会导致γ振荡增加，如从PV神经元敲除ErbB4受体接收兴奋性突触数量减少，但作为代偿，会导致接收兴奋性输入频率增加，并增加体外放电率[18]。因此，干扰PV神经元功能，在未来研究中记录其神经元及亚型(如锥体神经元)非常重要[46]。敲除锥体神经元上NMDAR后，γ振荡升高[30]，可能需要重新考虑PV神经元功能障碍在γ振荡异常中的独特作用[30]。在一些研究中γ振荡增加，但在其它疾病研究却未发现[47]。相比不同刺激模式和认知任务下γ振荡幅度，均表明患者诱发振荡减少[47]。虽然研究都集中在γ振荡上，但研究发现慢振荡(<10 Hz)振幅会升高，其影响对γ频率范围具有选择性[20]。虽较慢γ振荡背后机制不清楚，但可能是精神分裂症神经环路功能的重要环节。Duan等[48]通过光遗传刺激丘脑连结核，并向Hip和mPFC投射，这导致工作记忆的可逆缺陷。Cho等[49]发现Dlx5/6+/-小鼠PV神经元兴奋性降低，γ振荡发生改变，且mPFC的γ振荡减弱，增强了Dlx5/6+/-小鼠γ振荡完全逆转了表现缺陷，提示中间神经元功能障碍是精神分裂症γ振荡异常的核心，而γ振荡异常又被认为是导致认知障碍的原因[49]；⑥精神分裂症患者除局部同步性外，脑区之间的投射同步性也会受到干扰[50]，表明精神分裂症是由大脑区域之间的异常相互作用或“连接障碍”引起。研究只检测了Hip和mPFC之间的同步性，且发现患者Hip和mPFC也存在结构和功能异常，Hip和mPFC之间的功能连通性中断。在动物模型研究中发现Hip和mPFC之间的同步性降低，由于遗传风险因素[8]、母体免疫激[24]或神经发育障碍。在麻醉[18]、睡眠和清醒动物中均观察到同步性受损。但Disc1tr小鼠中，Hip-mPFC同步性却正常[12]。尤其是功能磁共振成像来测量动物模型的功能连接[51]，可对比患者和动物模型的测量结果，并有望在未来研究中应用；⑦DA信号异常被认为在精神分裂症中起核心作用，“DA假说”起初基于D2R拮抗剂在治疗精神分裂症阳性症状方面的疗效以及DA激动剂加剧症状所提出[52]，突触前DA释放增加，纹状体中突触后DA受体密度增加，表明总体上处于高DA状态。MAM模型中DA神经元数量增加，由vHPC过度活动引起，DA神经元会对不可预测的奖赏刺激做出反应，但对厌恶刺激或其它应激也有响应。精神分裂症患者导致一种“异常兴奋”的状态[53]。22Q11DS小鼠丘脑中D2R增加，与精神分裂症患者相似，小鼠丘脑皮质突触对D2R拮抗剂敏感性增加[10]，其它模型中也观察到mPFC的DA能调节异常。NVHL和MAM模型中DA刺激反应兴奋mPFC神经元，而非抑制。在清醒行为NVHL动物mPFC神经元基于奖赏任务中，预期DA神经元活跃时期也表现出神经活动增强。总之，表明不同精神分裂症动物模型的DA突触后反应存在失调。

总之，还需要从行为角度来理解神经环路缺陷。任务和疾病症状相关的神经环路活动可提供相关证据。此外，有必要在行为和神经环路缺陷之间建立因果联系，如逆转神经环路缺陷或在正常动物中重建神经环路缺陷[49]。同时中医关于精神分裂症的治疗表现显著：①针灸对其诱发的思维、幻觉、错觉、妄想和认知障碍等治疗效果明显；②中医药治疗精神分裂症疗效确切，其不仅可减小药物用量和不良反应，还可提高患者治疗依从性和生活质量；③中西医结合治疗精神分裂症疗效明显，不良反应少，中西医结合疗效优于单纯的西药治疗，可减少抗精神病药物的用量，并提高疗效和患者服药的依从性，减少精神分裂症患者的复发率，有利于患者更好回归社会。但其缺乏深入的机制研究，尤其是理论依据，因此本综述可为其研究提供新的思路，为中医研究精神分裂提供理论基础，从因果关系上阐述改善神经环路缺陷而导致行为异常，揭秘中医治疗疾病的神经功能障碍基础。