慢病复方制剂的医保准入评估模式研究

徐冰冰 丁锦希,2 李 伟,2 孙轶竹

（1中国药科大学国际医药商学院 南京 211198；2中国药科大学医药市场准入政策研究中心 南京 211198）

随着疾病谱和生活方式的变化，我国慢病患病人数与死亡率均不断攀升。据《中国卫生健康统计年鉴（2022 版）》统计，2008年—2018 年，我国慢病患病率从15.7%增长至34.3%。因慢病导致的死亡人数占总死亡人数的88.5%[1]，远高于全球71%的平均水平[2]。

为推进慢病防治，慢病治疗策略逐步从单药治疗转向多机制、多靶点的联合用药[3]。为提升患者用药依从性、保证治疗效果，临床中通常将应用较成熟的联合用药方案制成复方制剂（Fixed Dose Combination, FDC）， 即“ 在 单一最小计价单位下涵盖两种或两种以上不同类别活性成分的制剂”[4]。

从国际范围看，复方制剂正成为慢病治疗用药的主流模式。世界卫生组织在第14 版基本药物示范清单（2005 年）中纳入了18 种复方制剂[5]，在最新的第22 版清单（2021 年）中增加至53 种，且主要集中于慢病领域（包括抗病毒药物）。

及时将高临床价值的复方制剂纳入医保，不仅会降低慢病患者用药负担、提升医保基金使用效率，也可为我国实现“健康中国”目标提供更多聚力。本文通过梳理我国复方制剂应用及准入情况，分析其准入难点，提出医保准入测算评估的优化思路。

1 准入需求

1.1 慢病用药中复方制剂占比大

我国2021版医保目录中共涵盖133种复方制剂，如医保目录内糖尿病、高血压用药分别有72 种、103种，复方制剂有10 种、28 种，占比13.9%、27.2%。随着医保目录动态调整机制的建立，慢病用药结构不断优化，类似德谷门冬双胰岛素、沙库巴曲缬沙坦等创新复方制剂准入目录。2019年—2021年谈判准入26 种复方制剂，其中24 个药品属于慢病用药，占比高达92%。

1.2 分布领域广泛

近三年医保准入成功的24 个慢病复方制剂覆盖领域较广，以满足慢病患者多元化用药需求。具体来看，覆盖抗病毒、慢性呼吸系统、抗脂肪肝、高血压、糖尿病、眼科用药、抗血栓、神经系统等8 个领域（见表1）。

表1 24款慢病复方制剂治疗分布领域

2 准入难点与原因

2.1 难点：准入价格低

研究表明，较之于创新单药，复方制剂的准入难度大。依据形式审查资料，2021 年至少有20 款复方制剂申请准入医保，但从最终调整结果看，仅6 款复方制剂成功准入，成功率约30%。更严峻的是，我国复方制剂准入支付标准普遍低于参照药物价格①参照药物为同机制复方制剂、单药联用、单药。参照药物价格优先选集采最高价、次选复方制剂准入当年往前倒推3年（含准入当年），取各年最低中标价的3年均价，数据来源于米内网和药智网。。26 款复方制剂中仅2 款药品准入价格略高于参照药物，其余24 种复方制剂均小于或接近参照药物价格。

进一步分析发现，26 款复方制剂中有5 款复方制剂在准入时单药均在医保目录内，按照差比价换算后，大部分复方制剂医保支付标准远低于单药联用方案中同剂量规格的各单药价格之和②2011年11月国家发展改革委制定《药品差比价规则》规定：药品标示的含量与日治疗量存在明确比例关系的，适用含量差比价。换算公式为：非代表品价格=代表品价格×含量比价值；K=alog2X（K=比价值，X=非代表品含量÷代表品含量，a=含量比价系数）。。如2020 年准入的德谷门冬双胰岛素注射液和布林佐胺溴莫尼定滴眼液，其医保支付标准仅为单药联用价格的0.5倍、0.6 倍（见表2）。

表2 5种复方制剂与单药联用价格对比情况

2.2 原因：准入评估未能充分体现复方制剂的比较优势

笔者认为，复方制剂准入支付标准偏低的原因在于以下两点。一是对复方制剂的临床价值认知度不足，在综合评审中难以给出高分，影响复方制剂准入价格。大部分复方制剂域外上市时间较长，组成单药价格偏低，甚至已纳入集采，导致评审专家认为其创新性不足或简单将单药联用价格作为复方制剂医保准入的“天花板”价格。二是在现有价值评估体系下，未能充分评估复方制剂相较于单药联用方案的比较优势。即由复方制剂的比例优势和制剂优势带来的疗效、不良反应、依从性等多维度价值未被有效识别和测量，尤其依从性的价值较难被充分体现[6]。

我国虽已将依从性作为医保准入评审的标准之一，但是所占权重低，对谈判价格形成影响力弱。相比于急性病用药，慢病用药周期较长，依从性将更大程度影响药品的疗效结局[7]。充分测量复方制剂比较优势带来的多维度价值是提升复方制剂准入成功率的核心。

如图1，复方制剂的比例优势是指基于最佳剂量配比可避免单药联用使用剂量不明确带来的疗效不佳或不良反应大等问题[8]。如在糖尿病治疗领域，当单胰岛素治疗血糖水平控制不理想时，虽然中外临床指南都推荐“基础—餐时”双胰岛素联合治疗，但没有明确两者使用配比。而德谷门冬双胰岛素复方注射液，通过大样本临床试验发现，7:3 的比例是“基础—餐时”胰岛素治疗的理想比例，有效兼顾患者空腹血糖和餐后血糖控制，避免了预混胰岛素的“肩效应”[9]。通过优化配比，以较小的剂量单位达到最佳的治疗效果，因此获得复方药物组合的专利保护。

图1 复方制剂的比较优势

复方制剂的制剂优势是指通过创新剂型设计保证各活性成分间稳定共存，优化药物释放的先后顺序，减弱不良反应的同时提高患者依从性。如治疗心衰和高血压的沙库巴曲缬沙坦片，是由沙库巴曲和缬沙坦通过1:1 摩尔比合成的高级共晶体，药物稳定性和生物利用度均得以大幅提升，且共晶体的药代动力学参数与缬沙坦单药基本保持一致，协同降压效果更佳[10,11]，有效抵消了沙库巴曲升高血管紧张素Ⅱ水平，降压效果不佳的不良反应。同时，每天1 次—2 次用药，提高了患者依从性。

综上，为在医保准入评估中充分体现复方制剂的比较优势，可从优化参照药物选择、充分测量依从性对疗效结局的影响、细化药物经济学模型转归三方面完善复方制剂的准入评估模式。

3 优化参照药物选择：相似性原则优先

我国医保准入谈判的参照药物选择原则是：“同治疗领域内临床应用最广泛的目录内药品”③引自《2021年国家医保药品目录调整拟谈判新增药品报送材料》参照药品信息部分（见表3）。，即“临床应用最广泛的目录内药品”是准入谈判参照药物的首选标准。临床治疗的经验积累过程中，总是遵循“单药—联合用药方案—复方制剂”的药物使用路径，在此背景下单药往往成为最广泛应用的品种，即参照药物的首选对象。

但对于复方制剂来说，单药作为参照药物，往往难以通过对比充分体现复方制剂在比例和剂型上的比较优势。在慢病治疗中，也无法体现复方制剂作为单药控制效果不佳的后线用药的选择优势。国内外大量准入实践也证明了这一点，以单药作为参照药物准入的总体失败率较高④我国医疗保障局2021年首次公布药品形式审查材料，据统计，准入失败的10种复方制剂均未选择以单药联用方案作为参照药物。。

笔者总结中外准入实践经验，在“3+2”参照药物选择模式[12]基础上，提出复方制剂准入参照药物选择的差异化管理模式。即优先适用相似性原则，以充分体现复方制剂的比较优势，提升准入成功率。具体选择如下：首选剂型和作用机制更相似的复方制剂，次选活性成分更相似的单药联用方案，在上述两个次序中都无合适选择时，才考虑选择单药作为参照药物。

3.1 首选同机制复方制剂

目录内同剂型、同作用机制的复方制剂是最佳参照方案。一方面，通过效益与成本比较，可以充分体现两者在复方制剂的比例优势与剂型优势上的精准差异。另一方面，在已经过医保局评审测算的情况下，医保支付标准可参考度较高。

以我国台湾地区实践为典型。如在2015 年准入氟替卡松维兰特罗吸入粉雾剂时[13]，台湾医保目录内存在三种同为治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的药物（见表3）。台湾医保部门认为，氟替卡松沙美特罗吸入剂不仅与本品剂型和作用机制相同，且存在相同活性成分氟替卡松，具备头对头疗效比较研究条件，优选为参照药物。

表3 氟替卡松维兰特罗吸入粉雾剂参照药物选择

从2019 年开始，我国医保纳入的慢病复方制剂快速增长，为今后新复方制剂纳入医保提供了更多的参照药物选择方案。因此，如何针对复方制剂的参照药物选择做差异化管理，强调相似性优先，并明确临床价值的比较重点，是医保准入评估工作的一项新课题。

3.2 次选单药联用方案

2021 年，国家医疗保障局将谈判药品的参照药物选择范围扩大至“治疗方案”⑤引自《2021年国家医保药品目录调整拟谈判新增药品报送材料》说明部分第（10）点。，为复方制剂准入选择单药联用方案为参照奠定了制度基础。因此，在目录内无同机制复方制剂的情况下，可依据成分和作用机制更相似原则，选择单药联用方案为参照，以体现复方制剂的比例优势。但需注意所选方案为临床标准治疗方案。

如日本在2018 年准入恩格列净利格列汀片时，目录内无其他SGLT-2 抑制剂和DPP-4 抑制剂联合的单片复方制剂。依据指南/专家共识推荐，若血糖不达标，则推荐以二甲双胍为基础的三联治疗，尤其推荐联合SGLT-2 抑制剂和DPP-4 抑制剂治疗[14]。因此，日本选择同规格的恩格列净片联合利格列汀片作为核价参照药物，在无其他加算的情况下，其定价为单药联用价格的0.8 倍。

4 测量依从性对疗效结局的影响

复方制剂的比较优势主要体现在依从性的提升。而在慢病治疗过程中，依从性又可显著影响临床治疗效果[15]，进而影响药品成本效益结果。如一项针对骨质疏松治疗药物双膦酸盐依从性的研究表明，依从性水平与患者骨折风险和发生率紧密相关。实际依从水平的干预效果，即骨折发生数量与增量效果（QALYs），仅为完全依从水平的61%、59%。加入成本分析后，每QALY 增量成本分别为10279 欧元和3909 欧元，成本效益结果相差近三倍[16]。因此，充分测量复方制剂的依从性对疗效的影响十分重要。

4.1 选择合适的评价方法

通常来看，基于联合用药方案开发的复方制剂，多基于生物等效性试验获得上市批准[17]。因此，在进行经济性评估时，与单药联用方案进行最小成本法（Cost-Minimization Analysis, CMA）分析将是最为简便的方式，但这无疑会弱化复方制剂与单药联用方案的依从性差异，进而影响实际疗效的评估，在医保准入决策中发挥的作用较小，应尽量避免使用。

笔者建议，复方制剂在明确与单药联用方案生物等效的基础上，应积极开展真实世界疗效对比，并充分考量依从性对疗效结局的影响，为后续进行成本效用分析（Cost-utility Analysis，CUA）奠定数据基础。

慢病用药一般周期较长，患者的生理和心理健康都将受到一定程度的影响[18]，使用成本效用分析法不仅将临床生物指标作为衡量参数，同时还考虑患者对自身健康状况的满意程度，是较适合的药物经济学评价方法。如一项针对5 种艾滋病复方制剂药品的药物经济学评价，利用成本效用分析方法，除将病毒抑制水平纳入分析外，也将治疗期间发生的失眠、抑郁、皮疹等9 类不良事件纳入[19]。

4.2 明确定量测量指标

为计算复方制剂相对于单药联用方案的比较优势，需选择合适的定量测量指标将依从性纳入药物经济学模型中分析。药物占有率（Medicines Possession Ratio,MPR）是目前较为常用的依从性测量指标，多以80%作为依从性高低的标准[20]，但MPR 的缺点在于可能高估药物依从性，尤其在测量多药联用的依从性时，MPR 值可能大于100%。

因此，越来越多研究建议使用覆盖天数比例（Proportion Of Days Covered, PDC）作为多药联用依从性测量的指标，在心血管疾病领域应用广泛[21]。假设A 药和B 药联用需应用一年，实际用药覆盖天数及MPR、PDC 计算过程如图2。

图2 MPR与PDC计算示例

可见，在同样用药情况下，MPR 值远大于PDC 值，严重高估联用方案的依从性，不利于真实反映与复方制剂依从性的差异，间接弱化疗效差异。

5 细化药物经济学模型转归

为充分体现复方制剂的比较优势，需结合疾病特点和数据可获得性，选择合适的模型并细化模型转归，在模型中尽可能将用药配比、用药顺序及依从性差异充分体现。

5.1 增加模型节点或状态

通常针对疾病进展较快的用药，可选择使用决策树模型，适当增加决策节点和机会节点以体现复方制剂的比较优势。假设某复方制剂为最佳的组分配比和释药顺序，增加不同配比及用药顺序节点，体现各组临床结局的差异（见图3）。

图3 决策树模型示例

针对慢病复方制剂用药，由于用药周期较长，依从性差异对疗效的影响将更大，此时应用马尔可夫模型将更为合适。在该模型中，可将依从性水平与具体治疗效果相结合作为新的健康状态，精准计算增量效益。

如一项针对哮喘疾病开发的动态依从性马尔可夫模型，将患者依从性水平（高依从性与低依从性）和哮喘控制程度相结合（良好控制和较差控制），共设置涵盖出现并发症、死亡等8 个具体健康状态，作为治疗有效性的复合投入[22]。依从性每提高25%，与哮喘相关的住院几率就降低10%，固定剂量复方制剂（丙酸氟替卡松/沙美特罗）可提升依从性水平至54%，降低住院发病率至1.12%[23]。

5.2 考量多种依从性水平

慢病患者用药周期长，依从性水平变化较大[24]，在药物经济学模型中考虑疾病治疗中经常出现的所有依从形式[25]，可体现真实世界用药习惯，疗效评估也相对更加精准。

如一项针对他汀类药物对心血管疾病初级预防作用的研究中，将马尔可夫模型从三状态调整为五状态，并将依从性水平分为三个等级，与具体健康状态相结合[26]（见图4）。依据结果显示，若第2 年保持高依从性，即PDC 大于0.8，可带来0.23 增量QALY，若第2年依从性降至最低水平，即PDC小于0.2，增量QALY 则随之降至0.16。复方制剂依从性水平大多高于0.8，而联合用药的依从性相对不佳[27]，持续用药情况下，二者的增量效益将相差较大。

图4 纳入多种依从性水平的马尔可夫模型

6 结语

相比单药联合使用，复方制剂大幅提高了慢病患者用药的依从性。本文总结国内外实践经验，从三方面提出准入评估优化建议，以充分体现复方制剂的比例优势和制剂优势。一是强调参照方案选择的相似性优先原则，首选同机制复方制剂、次选单药联用方案作为参照药物；二是确定合适的评价方法和指标，充分测量依从性对疗效结局的影响；三是适当细化模型转归，增加模型节点或状态，考量多种依从性水平。