肝癌术后复发的外科治疗研究现状及进展

林鹏 蔡敏清 房俊伟 刘建勇 江艺

肝细胞癌（肝癌）是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，位居各种恶性肿瘤发病率第7位，每年约有84.1万新发病例和78.2万人死亡[1]。我国是肝癌大国，其发病率和死亡率分居我国第4位和第2位[2]。肝切除仍然是肝癌的首选治疗方式之一，但其术后5年复发率为40%～70%[3]，制约着患者的长期生存。肝癌术后复发包括肝内转移和多中心发生两种方式，前者是由于残肝内存在微小转移灶，通常在2年内发生（早期复发）。后者是由于潜在的肝脏病变或在肝硬化基础上新发肿瘤，通常在2年后发生（晚期复发）[4]。已有研究表明，与早期复发相比，晚期复发患者行外科治疗效果较好[5-6]。目前，肝癌复发外科治疗方式包括再次肝切除、补救性肝移植及射频消融，这些方法各有优缺点。再次肝切除是复发性肝癌首选的治疗方法之一，但其应用受到不同程度的肝硬化、残肝体积不足及腹腔粘连等限制[7-8]；补救性肝移植也是复发性肝癌较为有效的治疗选择，但供肝较为缺乏；射频消融治疗具有可重复及微创等优点，但其局部复发率高[9-10]。因此，选择何种外科治疗方案对复发性肝癌患者比较合理仍然是一个富有争议的话题。选择较为合理的外科治疗方案，需要基于初次肝切除时肿瘤情况、复发肿瘤特征、患者基本情况及复发时间来指导。

本文针对肝癌术后复发的外科治疗最新进展进行综述，同时对外科治疗方案进行比较，以确定最佳外科治疗方案，为延长患者生存时间提供参考。

1 肝癌术后复发外科治疗的方案

1.1 再次肝切除

再次肝切除是早期复发性肝癌最常用的治疗方案之一。再次肝切除的主要适应证为：（1）单发肿瘤，或多发但数量≤3个且最大直径≤3 cm，预计再次肝切除后残肝体积可以良好代偿肝功能；（2）无或仅有轻度门静脉高压症；（3）无大血管侵犯、肝外转移[4]。多项研究报道了复发性肝癌患者进行再次肝切除后有较为满意的总生存率[7,10-14]。陈康等[12]的一项纳入41对符合米兰标准的复发性肝癌患者的倾向性匹配研究表明，再次肝切除组的1、3、5年总生存率分别为87.8%、64.1%、45.9%。Xia等[10]的一项纳入240例符合米兰标准的复发性肝癌患者的随机对照试验研究表明，再次肝切除组的中位总生存期为47.1（4.3，90.6）个月，1、3、5年总生存率分别为92.5%、65.8%、43.6%。影响再次肝切除术后总生存率的主要因素包括复发时间、卫星灶、微血管侵犯、肿瘤数量、分化程度、年龄、肿瘤大小、巴塞罗那肝癌分期、甲胎蛋白和Child-Pugh分级[5,10-11,14-25]。因此，单发肿瘤直径＜5 cm、无血管侵犯、Child-Pugh分级A级、复发时间≥1年的患者从再次肝切除手术中获益最多。然而，对于大多数复发性肝癌患者来说，适合再次肝切除者所占比例低，主要原因为首次手术所致腹腔粘连、不同程度的肝硬化、残肝体积不能耐受再次手术及切除后容易导致肝衰竭。因此，进行再次肝切除应谨慎。有研究报道了复发性肝癌患者行再次肝切除的生存预测模型[26-27]，其为临床选择再次肝切除治疗提供了有力依据。Fang等[27]研究构建了再次肝切除治疗肝癌复发后生存期的预测模型，该模型纳入肿瘤、淋巴结、转移（tumor，node，metastasis，TNM）分期，复发时白蛋白和天冬氨酸转氨酶水平，肿瘤大小、位置、复发时分化程度和复发时间7个因素，根据该模型计算所得总分越低者预后越好，建议行再次肝切除。

近年来，许多研究报道了腹腔镜肝切除术是一种安全微创的治疗方法[28-35]。Cai等[30]的纳入6项研究、涉及335例复发性肝癌的Meta分析表明，腹腔镜再次肝切除具有术后并发症少、出血量少、术后住院时间短、手术时间和90 d病死率与开腹肝切除相近等优点。Liang等[28]的纳入10项研究、涉及737例复发性肝癌患者的Meta分析也提出了类似的结论，腹腔镜再次肝切除在术中出血量、术后并发症、住院时间及R0切除率方面均优于开腹手术。更重要的是，基于现有研究，两种手术在1、3、5年总生存率和无病生存率方面差异无统计学意义[33,36-37]。因此，对于设备良好、经验丰富的中心，腹腔镜再次肝切除是一种安全且有效的治疗选择。

1.2 补救性肝移植

Majno等[38]于2000年首次提出了补救性肝移植概念，即对肝癌患者首先采取肝切除治疗，术后肝癌复发或发生肝衰竭时再行肝移植。实行补救性肝移植的优点在于：（1）肝切除术容易实施，降低肝癌患者等待移植过程中因肿瘤进展丧失移植机会的风险；（2）部分患者甚至延迟或避免行肝移植，节省供肝资源，缓解供肝短缺问题；（3）推迟了免疫抑制剂的使用。对于符合肝移植标准的患者，部分移植中心的研究证实，采用补救性肝移植治疗复发性肝癌患者可取得与一期肝移植相当的远期疗效[39-40]。Guo等[40]的一项纳入49例患者的研究表明，行补救性肝移植治疗后5年总生存率和无复发生存率分别为61%和57%，行一期肝移植治疗后5年总生存率和无复发生存率分别为75%和72%，二者5年总生存率和无复发生存率差异均无统计学意义。但也有研究报道补救性肝移植的远期生存率劣于一期肝移植[41-45]，Xiong等[42]的纳入16项研究、涉及8 707例患者的Meta分析显示，与一期肝移植相比，补救性肝移植的手术时间较长、术中出血量较多、3年和5年生存率较差，但两组术后并发症发生率、围手术期病死率、重症监护室入住时间、住院时间和1年生存率差异均无统计学意义。Bhangui等[45]的一项意向治疗分析研究显示，130例前期行肝切除治疗（肝切除组），其中90例复发，最终31例接受补救性肝移植。在同一时期，366例患者接受肝移植（肝移植组），26例中途退出，340例最终接受了一期肝移植。将肝切除术后肿瘤复发不能行补救性肝移植及首次肝移植中途退出的患者考虑在内，进行意向分析显示肝移植组在5年、10年总生存率方面优于肝切除组（68%比58%、58%比35%），这项研究中，只有1/3的肝癌术后复发患者接受了补救性肝移植。因此，补救性肝移植是不适合肝切除及肝功能失代偿的复发性肝癌患者的理想选择。对于适合肝切除和肝移植的肝癌患者，先进行肝切除，在肿瘤复发的情况下进行补救性肝移植的治疗策略为供者短缺提供了解决方案，且补救性肝移植提供了较为满意的生存率。然而，这一补救性肝移植治疗策略需要对切除的肿瘤进行组织学评估，以确定复发风险并进行密切监测，以便在早期、可移植阶段诊断复发性肝癌。

有研究报道，对于有高危因素的肿瘤患者，即微血管侵犯、卫星结节和低分化等，应该在肝癌切除术后、复发之前行移植（序贯性肝移植），因为此类患者肿瘤复发后易超出肝移植标准[46-48]。Lin等[46]的一项纳入110例肝癌肝切除术后患者的研究发现，序贯性肝移植组（19例）和补救性肝移植组（91例）在5年总生存率方面差异无统计学意义（92.3% 比87.6%），术后5年累积复发率差异无统计学意义（6.2% 比11.5%），该研究表明，对于有高危因素的患者来说，序贯性肝移植是可行的。Ferrer-Fàbrega等[47]的研究表明，对于有高危因素的患者来说，在等待6个月（6个月以内复发表明肿瘤侵袭性大，预后差）以后应在复发之前尽早行肝移植。然而，初次肝切除表现出不良病理特征的危险因素也是肝移植术后复发的高危因素。因此，需要更多的大样本、多中心的研究证实序贯性肝移植的可行性。

Chan等[49]研究表明，超过加州大学旧金山分校（University of California at San Francisco，UCSF）标准、首次肝切除时肿瘤最大直径≥5 cm和肝切除术后复发至移植等待时间≥1年是补救性肝移植术后复发的独立危险因素。许多研究报道，与再次肝切除相比，补救性肝移植在无病生存率方面有优势[7,13,21,50-51]，但补救性肝移植的主要限制是供者短缺，等待移植的时间较长，特别是在供肝稀缺、等待接受肝移植的患者持续增长的亚洲国家[38,52]。活体肝移植可能是增加供者可获得性和缩短肝癌患者等待肝移植时间的一种替代策略。据报道，活体肝移植可取得令人满意的生存率[53-56]。Kim等[56]的一项报道，42例复发性肝癌患者行补救性活体肝移植术后1、3、5年总生存率分别为97%、91%、86%。然而，相对尸体供肝肝移植，活体肝移植的移植物肝癌复发率较高[57]。可能是部分移植物的强烈再生促进了癌变和肝癌复发，这也是活体肝移植中肝癌复发率高的原因之一[58-59]。此外，也可能与活体肝移植的等待时间非常短有关，导致侵袭性肿瘤患者较少被检测出[57]。因此，临床上还需要更多的大样本、多中心的临床研究证实活体肝移植治疗复发性肝癌的安全性和有效性。

对于补救性肝移植，不同的移植中心采用不同的标准，如米兰标准、UCSF标准及杭州标准等。《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》推荐将UCSF标准作为肝癌肝移植标准[3]。有研究报道，符合米兰标准的患者与符合UCSF标准的患者行补救性肝移植后生存率相当，超过UCSF标准的复发性肝癌患者预后不佳[49]。总之，符合米兰标准或符合UCSF标准，且无微血管侵犯的患者进行补救性肝移植可取得令人满意的远期疗效。

1.3 射频消融

考虑到再次肝切除的可切除率低、射频消融的可重复性及微创等特点，射频消融成为再次肝切除的有效替代治疗方案，射频消融的适应证主要为单发肿瘤直径≤5 cm或多发肿瘤数量≤3个且最大直径≤3 cm，无大血管侵犯、肝外转移。据近几年的研究报道，射频消融的远期生存率与再次肝切除相当[10-11,15-16]。Xia等[10]的一项纳入240例符合米兰标准的复发性肝癌患者的随机对照试验研究表明，接受射频消融治疗的患者中位总生存期为37.5（4.5，89.0）个月，1、3、5年总生存率分别为87.5%、52.5%、38.5%。在该研究中，射频消融与再次肝切除在1、3、5年总生存率方面差异无统计学意义。对于多发性肿瘤（数量≤3个且直径≤4.5 cm，总直径≤8 cm）的患者来说，不适合手术切除可采取射频消融处理较小的肿瘤（直径≤3 cm）联合手术切除较大的肿瘤。Huang等[60]的一项纳入符合UCSF标准的261例多灶性肝癌患者的研究表明，射频消融联合肝切除（51例）和仅肝切除（210例）在5年总生存率和无复发生存率方面相当，且射频消融联合肝切除手术时间较短、术中出血量较少。也有研究表明射频消融联合肝切除可以减少术中出血，进而减少肝门阻断的次数，从而减少对肝功能的损伤，降低发生术后肝衰竭的风险[61]。影响射频消融治疗复发性肝癌术后总生存率的主要危险因素包括甲胎蛋白水平、肿瘤大小和数量以及复发时间[10-11,15,62]。

2 肝癌术后复发外科治疗的疗效比较

2.1 补救性肝移植与再次肝切除

补救性肝移植可以完整地切除肿瘤，同时还可以治疗患者潜在的肝脏疾病，以免残肝再次出现新发肿瘤，因此它被视为复发性肝癌的最佳治疗方案。除了补救性肝移植与一期肝移植进行比较之外，关于补救性肝移植的争论集中在它在复发性肝癌方面是否优于再次肝切除。

笔者团队的一项研究显示，符合米兰标准且肝功能Child-Pugh 分级A级的肝癌术后复发患者，行补救性肝移植与再次肝切除的1、3、5年总生存率相当（89.47%比86.79%、68.42%比62.26%、57.89% 比45.28%），但补救性肝移植在1、3、5年无病生存率方面优于再次肝切除（94. 74%比67.92%、68.42%比47. 17%、52.63%比35. 85%）[14]。Zhang等[21]的一项纳入152例复发性肝癌患者的研究表明，补救性肝移植组（36例）的无病生存率明显高于再次肝切除或射频消融组（116例）。亚组分析结果显示，晚期复发（≥12个月）时，补救性肝移植组的无病生存率明显高于再次肝切除或射频消融组，但在早期复发（＜12个月）时，二者的无病生存率相当。Fang等[7]的一项纳入124例复发性肝癌患者的研究表明，在术后总生存率和无病生存率方面，补救性肝移植组优于再次肝切除组，但当甲胎蛋白≥100 µg/L时，补救性肝移植组的疗效并不优于再次肝切除组。由此可见，为了更好的移植效果，在进行移植时应考虑到甲胎蛋白水平及肿瘤复发时间。

Kostakis等[51]的纳入7项研究、涉及516例患者的Meta分析显示，补救性肝移植组的无病生存率优于再次肝切除组，但二者总生存率差异无统计学意义，且补救性肝移植组患者术中出血量、手术时间、住院时间、术后并发症发生率均高于再次肝切除组。因此，与再次肝切除相比，补救性肝移植可显著改善患者术后无病生存率，但考虑到供肝短缺，再次肝切除仍然是复发性肝癌主要治疗手段。

2.2 再次肝切除与射频消融

再次肝切除与射频消融的主要适应证基本相同，许多研究对再次肝切除与射频消融进行疗效比较。部分研究报道二者在总生存率和无病生存率方面差异无统计学意义，射频消融主要优势是微创、住院时间短[15-16]。Sun等[15]的研究发现，对于肿瘤数量≤3个和单个肿瘤直径≤3 cm的复发性肝癌行射频消融（57例）和再次肝切除（43例），两组术后总生存率和无病生存率差异无统计学差异，但再次肝切除组的住院时间更长。Yin等[16]的研究也同样报道，再次肝切除和射频消融的1、3、5年总生存率差异无统计学意义（78.9%比80.3%、50.5%比50.9%、29.7% 比26.0%）。也有部分研究报道再次肝切除在无病生存率方面优于射频消融[10]。Lu等[63]的一项纳入120对复发性肝癌患者的倾向性匹配研究显示，再次肝切除在无进展生存率方面明显优于射频消融，特别是对于复发时间≤2年和原发肿瘤超过米兰标准者。Yang等[9]的一项纳入10项研究，涉及1 612例复发性肝癌患者的Meta分析显示，再次肝切除在总生存率和无进展生存率方面优于射频消融，亚组分析显示，在单个肿瘤直径≤3 cm时，二者在总生存率和无进展生存率方面相当。

总之，再次肝切除和射频消融的远期疗效基本相当，但对于肿瘤直径＞3 cm的复发性肝癌患者，再次肝切除可能是更好的选择。对于单个复发性肿瘤且直径≤3 cm，射频消融可以作为患者的首选治疗选择。射频消融具有微创及可重复性高等优点，也可适用于肝功能差、不能耐受或拒绝手术的患者。

3 肝癌术后复发外科治疗的患者选择

肝癌术后复发提倡个体化治疗，采用外科治疗应考虑初次肝切除时肿瘤情况、复发时肿瘤情况、肝功能Child-Pugh分级及复发时间，这4项因素影响肝癌术后复发的远期预后。

多项研究报道[18,21]，首次肝切除时肿瘤合并微血管侵犯是复发性肝癌患者术后无病生存率低的独立危险因素。Wang等[64]研究显示，初次肝切除时肿瘤合并微血管侵犯、复发时间≤12个月、甲胎蛋白＞200 µg/L及超过UCSF标准是补救性肝移植术后肝癌复发的独立危险因素。Saito等[65]研究显示，根据有无Child-Pugh分级B级、早期复发（＜1年）和多发肿瘤（数量≥3个）这3项危险因素分为有危险因素组和无危险因素组，与无危险因素组相比，有危险因素组的复发性肝癌患者行再次肝切除治疗后预后差。Xia等[10]研究发现，复发肿瘤直径＞3 cm、甲胎蛋白＞200 µg/L及复发时间≤12个月是复发性肝癌术后总生存率低的独立危险因素。因此，采用外科治疗复发性肝癌时，需注意患者初次肝切除时的肿瘤情况、复发时肿瘤情况及肝功能Child-Pugh分级，特别是初次肝切除肿瘤是否合并微血管侵犯、肿瘤是否多发及甲胎蛋白水平，未合并微血管侵犯、单发肿瘤及甲胎蛋白≤200 µg/L的患者行外科治疗效果最佳。

复发时间是影响复发性肝癌远期预后的重要因素，其根本原因可能与肝癌术后复发机制有关。目前认为，肝癌术后复发包括肝内转移（单克隆起源）和多中心发生（多克隆起源）两种机制[4]，前者多在2年内发生（早期复发），早期复发与肿瘤体积较大、微血管侵犯及病理分级为3～4级有关[66]；后者多在2年后发生（晚期复发），晚期复发与男性及肝硬化有关[67]。晚期复发患者的预后往往优于早期复发患者[5，66-67]。Xing等[5]的一项纳入74对复发性肝癌患者的倾向性匹配研究显示，与早期复发患者相比，晚期复发患者行再次肝切除治疗预后较好。Hu等[6]的一项包含62例复发性肝癌患者的研究显示，与早期复发患者相比，晚期复发患者行补救性肝移植治疗预后较好。因此，采用外科治疗复发性肝癌时，需注意患者复发时间，晚期复发患者行外科治疗效果最佳。早期复发患者不适合手术治疗，可以尝试多种方法联合治疗。其中经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）联合射频消融是目前最常用的联合治疗模式。射频消融前行TACE可以消除肿瘤周围的卫星灶，减少消融区域的血流量，降低热沉降效应，从而提高消融的疗效。Song等[68]的一项纳入159例复发性肝癌患者的研究表明，在无病生存率方面，TACE联合射频消融优于TACE，在总生存率方面，二者相当。Peng等[69]的一项纳入207例复发性肝癌患者的研究表明，当复发时间＜1年，TACE+射频消融联合索拉非尼在生存时间方面优于仅用索拉非尼（中位生存时间13个月比10个月）。因此，预后不佳的早期复发患者采取联合治疗非常重要，如经过联合治疗后肿瘤数量和大小未进展或部分缓解，可以考虑行肝移植或手术切除。

4 结 语

由于肝癌切除术后肿瘤复发率高，患者的远期生存不能令人满意。目前，积极处理术后肝内复发仍然是改善患者生存最重要的策略，其中外科治疗仍然占据主导地位。总的来说，对于符合米兰标准的复发性肝癌，再次肝切除术后长期生存令人满意。对于不耐受或拒绝手术的患者，射频消融是一种微创有效的治疗方案。补救性肝移植是最为有效治疗方案，但受限于供肝短缺。对每例患者来说，上述外科治疗方案的选择必须个体化精准治疗，应考虑患者初次切除和复发时的肿瘤情况、肝功能Child-Pugh分级及复发时间等，以期获得最佳疗效。近年来国内外关于肝癌术后复发外科治疗疗效比较的研究大多数为回顾性研究，因此，临床上需要更多的随机对照研究或多中心、大样本的研究，这对肝癌术后复发外科治疗形成可靠的指南必不可少。