新型口服硫酸盐溶液与小剂量聚乙二醇用于肠道准备的Meta分析*

闫亚蕊，刘涛，王炳先，毋乃朴，刘亚楠，李智，曹建

（1.新乡医学院三全学院，河南 新乡 453000；2.郑州大学附属河南省肿瘤医院 普外科，河南 郑州 450000；3.郑州大学附属河南省肿瘤医院 内镜中心，河南 郑州 450000）

充分的肠道准备是保证结肠镜检查高效和经济的关键。肠道准备不足与患者依从性较低有关，其会导致粪便残留，从而降低内镜诊断的敏感性[1]。在结肠镜检查中，约30%的患者肠道准备不充分。左半结肠可以通过灌肠清洗，而右半结肠位置特殊，约38%的右半结肠波士顿肠道准备量表评分（Boston bowel preparation scale，BBPS）较低[2]，增加了重复检查的成本，由于成本和时间的增加，给患者和医生带来了更加沉重的负担[3]。理想的肠道清洁剂应该是：患者依从性好，耐受度高，有效且廉价。目前，临床常用的肠道清洁剂有：聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）、复方匹可硫酸钠、甘露醇、镁盐和中草药等。PEG 自20 世纪80 年代问世以来，由于其不良反应较少和安全性较高，一直是肠道准备的首选。但是它的口感差，而且需要大量水的摄入，导致患者依从性较差[4]。在21 世纪初，引入了小剂量制剂，如：磷酸钠，希望能提高患者的耐受性，增加依从性。但其在用药期间和用药后会引发短暂的水电解质紊乱（如：高磷酸盐血症、低钙血症、低钾血症、高钠或低钠血症和脱水），且磷酸钠盐清肠剂可能导致急性肾病和肾功能损害[5]，这些严重的并发症常发生于服用多种药物的患者中。中国消化内镜诊疗相关肠道准备指南（2019，上海）[6]不推荐常规口服磷酸钠进行肠道准备。随后，市场上又出现了几种肠道清洁剂。2 L PEG+维生素C（VC）由含有电解质和VC 的高分子量PEG混合而成，在不影响肠道吸收和分泌的同时，可起到容积性泻药的作用，已被证实与4 L PEG 方案[7]一样安全有效。新型口服硫酸盐溶液（oral sulfate solution，OSS）是一种新型的清肠药，由硫酸钠（35.0 g）、硫酸镁（3.2 g）、硫酸钾（6.3 g）和水组成，已广泛应用于临床[8]。OSS 为水果口味，饮水量低。有研究[9]显示，其既不会造成明显的电解质紊乱，也不像磷酸钠那样会增加肾脏损伤。有临床研究[10]证实，OSS 与4 L PEG 相比，肠道准备极佳的比例明显增加（71.4%和34.3%，P=0.001）。目前，国内关于OSS的相关报道较少，对于OSS的研究尚处于多中心临床研究阶段，其阶段性疗效已经取得了满意的结果，未来几年可能在我国大规模应用。但国际上对于OSS与小剂量PEG方案的疗效和不良反应仍有争议。笔者对多个随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）进行了前瞻性的Meta 分析，比较OSS 和小剂量PEG 方案在肠道准备合格率、肠道准备优良率和不良反应发生率中的差异。

1 资料与方法

1.1 检索策略

搜 索2000 年1 月－2020 年12 月PubMed、Embase、Web of Science 数据库已发表的英文文章。使用以下关键词：colonoscopy 和oral sulfate 或suprep。如有需要，通过邮件联系第一作者或通信作者，获取未在文章中展示，但对本研究非常重要的信息。由两位研究人员审查文献内容，主要是小剂量PEG+VC与OSS进行比较的研究结果。

1.2 纳入和排除标准

本Meta 分析需要满足以下标准：①前瞻性RCT；②包括PEG+VC 与OSS 的比较；③有可用的肠道准备质量数据。排除标准：①动物实验、综述和个案报道，以及指南/共识；②样本总数少于30例的研究；③非RCT；④研究数据不全、研究定义描述不详、无法获取相关数据进行分析的文献；⑤内容重复的文献。

1.3 文献筛选和资料提取方法

由两位研究人员独立进行，分别按设定要求提取文献数据，如情况不一致，由第3 位研究者进行复核。采用Jadad 量表进行评分，总分为5 分，纳入大于3分的高质量文献。排除明显不符合纳入标准的文献，如果双方有分歧，请求第三方讨论解决。文献筛选完成后，两位研究者依据Cochrane偏倚风险评估标准，独立评价文献质量。采用Cochrane系统评价手册推荐的RCT 偏倚风险评估工具来评价纳入研究的偏倚风险。

1.4 统计学方法

选用RevMan 5.4 软件和Stata 12.0 统计学软件进行Meta 分析。本研究涉及的数据均为二分类变量，使用相对风险（relative risks，）及其95%可信区间（confidence interval，CI）表示。合并效应量的分析采用Z检验，P<0.05 为差异有统计学意义。纳入研究的异质性使用Q检验及异质指数I2评估。I2<50%且P>0.05 时，说明研究间异质性较小，选用固定效应模型分析。反之，采用随机效应模型分析。通过逐一排除法进行敏感性分析。发表偏倚评估通过Egger 检验、Begg 检验和漏斗图进行分析。其中，Egger 检验或Begg 检验的P<0.05 被认为是存在重大发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献流程

阅读117 篇文献，去重后共筛选出107 篇文献，排除不符合要求的文献、记录缺失的文献和非RCT文献，最终纳入6 项研究。其中，一项研究[5]包括2个平行设计的实验组，2个实验组相互独立，故被作为两项研究纳入本Meta分析[5]。6项研究[5，9，11-13]符合纳入标准（共1 876例患者，OSS 组937例，小剂量PEG组939例）。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Literature screening flow chart

2.2 纳入文献基本特征

有4项研究[5，9，13]来自美国，2项研究[11-12]来自韩国。见附表。所有研究均包括常规筛查、住院诊断或门诊结肠镜检查的患者。所有研究都进行了肠道准备质量评价。3项研究[5，9]采用简易的0～4分评分系统：4分为极好（没有粪便/液体）；3分为好（少量粪便或液体，不妨碍检查）；2 分为良（有大量的粪便或液体，妨碍检查）；1 分为差（大量粪便残渣，需要额外清洗）；3分或4分定义为“合格”，4分定义为“优秀”。有2 项研究[11-12]使用Aronchick 量表评分标准，将肠道合格定义为“充分”或“极好”。1项研究[13]使用芝加哥BPS评价，36分定义为肠道准备优良[13]。所有研究都记录了恶心、呕吐、腹痛和腹胀等不良反应发生率。

附表 纳入文献的基本特征Attached table Basic characteristics of the included literature

2.3 Meta分析结果

2.3.1 两组患者肠道准备合格率比较 共6 项研究比较了肠道准备合格率，纳入患者1 876例。其中，OSS 组937例，PEG+VC 组939例。纳入研究中，两组具有同质性（I2=0%，P=0.560），使用固定效应模型分析。结果表明：两组患者肠道准备合格率比较，差异无统计学意义（93.4%和91.9%，=1.02，95%CI：0.99～1.04，P=0.200）。见图2。

图2 两组患者肠道准备合格率比较的森林图Fig.2 Forest plot of comparison of qualified rate of bowel preparation between the two groups

2.3.2 两组患者肠道准备优良率比较 共5 项研究比较了肠道准备优良率，纳入患者1 476例。其中，OSS 组737例，PEG+VC 组739例。纳入研究中，两组具有同质性（I2=7%，P=0.370），使用固定效应模型分析。结果表明：OSS 组肠道准备优良率明显高于PEG+VC 组（50.2%和42.6%，=1.18，95%CI：1.06～1.31，P=0.003）。见图3。

图3 两组患者肠道准备优良率比较的森林图Fig.3 Forest plot of comparison of excellent bowel preparation rate between the two groups

2.3.3 两组患者不良反应发生率比较 共6 项研究比较了恶心发生率，纳入患者1 876例。其中，OSS 组937例，PEG+VC 组939例。纳入研究中，两组具有同质性（I2=0%，P=0.860），使用固定效应模型分析。结果表明：两组患者恶心发生率比较，差异有统计学意义（=1.18，95%CI：1.05～1.33，P=0.007）（图4A）。恶心风险增加18.0%（38.5%和32.6%）。共6 项研究比较了呕吐发生率，纳入患者1 876例。其中，OSS 组937例，PEG+VC 组939例。纳入研究中，两组具有同质性（I2=0%，P=0.810），使用固定效应模型分析。结果表明：OSS 组呕吐发生率明显高于PEG+VC组（10.8%和4.7%，=2.30，95%CI：1.63～3.23，P=0.000）（图4B）。共6 项研究比较了腹胀发生率，纳入患者1 876例。其中，OSS 组937例，PEG+VC 组939例。纳入研究中，两组具有同质性（I2=43%，P=0.120），使用固定效应模型分析。结果表明：两组患者腹胀发生率比较，差异无统计学意义（48.3%和50.7%，=0.95，95%CI：0.87～1.04，P=0.280）（图4C）。进行敏感性分析，移除DI PALAMA Ⅱ[5]之后，异质性明显降低，但差异仍无统计学意义，按照亚洲人种和欧洲人种进行亚组分析，也未得到阳性结果。共6项研究比较了腹痛发生率，纳入患者1 876例。其中，OSS组937例，PEG+VC组939例。纳入研究中，两组具有同质性（I2=0%，P=0.840），使用固定效应模型分析。结果表明：两组患者腹痛发生率比较，差异无统计学意义（33.5%和35.2%，RR＾=0.95，95%CI：0.84～1.07，P=0.410）。见图4D。

图4 两组患者不良反应发生率比较的森林图Fig.4 Forest plot of comparison of adverse effects rate between the two groups

2.4 发表偏倚

2.4.1 风险评估 在评估研究的偏倚风险时，所有试验未能达到完全的偏倚控制（图5）。主要研究的偏倚风险是：所有纳入的RCT 均为单盲，且对研究结局进行评价时，未选择盲法。对所有结果使用Egger 检验、Begg 检验和漏斗图进行分析，未见明显发表偏倚。

图5 风险评估Fig.5 Risk assessment

2.4.2 漏斗图 本文使用漏斗图进行偏倚分析，结果发现：数据点均匀分布在漏斗两侧，未见明显偏倚。评估肠道准备优良情况的漏斗图见图6。

图6 漏斗图Fig.6 Funnel plot

2.4.3 Egger 检验和Begg 检验 本文同时进行Egger 检验和Begg 检验，结果表明：没有明显的发表偏倚（P=0.513，P=0.707）。

3 讨论

患者对肠道准备的不满主要集中在检查前需大量饮水，且口感差[14]。因此，多种小剂量制剂逐渐开发和应用。吴东等[15]对10项RCT进行Meta分析后发现，分次服用PEG 有助于提高清肠效果，并改善患者的依从性。SPADACCINI 等[16]对17 项RCT 进行Meta 分析和系统综述得出：低剂量分次剂量方案与大容量分次剂量方案一样有效，腺瘤检出率无明显差异，且患者耐受性和依从性更好。KWAK 等[17]研究显示，OSS分次给药，不仅提高了老年患者右半结肠清洁度和总体BBPS，还提高了患者满意度。分次给药有利于肠道准备清洁程度的提高，还为术者提供了更清晰的视野，从而提高了腺瘤检出率[18]。但国内相关OSS的结论和共识非常罕见。本Meta 分析旨在前瞻性比较两种小剂量制剂OSS 和PEG+VC 的清肠效果和不良反应发生情况。国际上关于OSS和小剂量PEG方案疗效和不良反应的对比分析仍有争议，而OSS尚未在我国上市，相关研究较少。因此，本研究只纳入国外成年患者的RCT。

本研究发现，虽然OSS 有更高的肠道准备优良率，但不良反应（恶心和呕吐）的发生率更高。鉴于可选择的肠道制剂种类繁多，消化内镜医师应针对不同人群选择合适的制剂。口感是患者不耐受的主要原因，这一点在含有硫酸盐的清肠剂中尤其明显，本研究显示：与PEG+VC 相比，OSS 组的呕吐次数增加了1 倍，恶心程度增加了约18.0%。因此，在已经有恶心和呕吐倾向的人群中（如：糖尿病和胃瘫患者），应避免使用硫酸盐类清肠药。给药程序的变化（分次或单次），可能会影响肠道准备效果。但本研究中，即使剔除了DI PALMA-Ⅰ等[5]的研究，结果也没有明显改变。术前饮食指导的不同，也可能是造成异质性较高的原因之一。种族差异可能对异质性产生影响，但进行亚组分析后，并不影响最终结果，可能与研究纳入人种混杂因素有关。

综上所述，在低风险患者中使用OSS，可提高肠道准备优良率，从而提高结肠镜检查质量和患者满意度，同时，也为术者提供了更清晰的视野，并提高了腺瘤的检出率，但与小剂量PEG 相比，其增加了恶心和呕吐的发生风险。未来需要更多的RCT，来评价OSS对肠道准备的影响。