基于数据挖掘的中医药治疗糖尿病视网膜病变的用药规律分析

晏鑫，邢凯，关瑞娟，李凌，亢泽峰

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病并发症中最常见的微血管病变之一，其特征是基底膜增厚，周细胞丢失，内皮细胞功能障碍，微动脉瘤，微血管阻塞和新生血管形成[1]。有研究报告[2]预测，DR 患者人数将在2010～2030年间增加近1 亿，严重影响了患者的正常工作与生活。而且国际糖尿病联合会的1 项数据[3]表明，有近50%的DR患者分布于中国、美国及印度。DR 归属于中医学的“消渴内障”“视瞻昏渺”“暴盲”范畴。虽然古代医家对DR 没有具体的描述，但已认识到消渴最终可致盲，如《太平圣惠方·三消论》[4]提出：“夫消渴者，多变聋盲”，到后世《秘传证治要诀》[5]指出“三消久之，神血既亏或目无所见，或手足偏废”。中医对于DR 的治疗体现了整体观念的特点，认为常与精、气、血有关，主要相关的脏腑包括肝、脾、肾，证候类型多属气阴两虚与气滞血瘀[6]。临床上对于DR 的西医治疗多采用激光光凝、抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及玻璃体切割术等。而采用中医药治疗具有良好疗效，并能降低患者的经济负担，获得更佳的长远效益。本文对治疗DR 的中药方剂进行挖掘分析，以便为后续为中医药治疗DR提供一定的参考价值。

1 资料与方法

1.1 处方来源

在中国知网、万方、维普、中国生物医学文献服务系统数据库以“糖尿病视网膜病变”“消渴目病”“消渴内障”“消渴翳障”“中医”“中药”“中草药”“中西医”“治疗”为检索词；在Pubmed、MEDLINE、Embase、Web of Science 以“Diabetic Retinopathy”“Diabetic Retinopathies”“Retinopathies”“Diabetic”“Retinopathy” “Diabetic” “Chinese Medicine”“Traditional Chinese Medicine”为检索词。日期设定为“2000年1月—2021年2月”进行检索。

1.2 纳入标准

（1）中药方剂完整无缺失；（2）方剂具有一定的效果并有一定数量的病例；（3）名医验方类文章。

1.3 排除标准

（1）研究细胞或动物等基础实验的文献；（2）药物记录不明确或研究单味中药的文献；（3）综述、理论探讨、中药外治法等文献；（4）临床疗效不好的文献。

1.4 中药数据库的建立与分析

将符合标准的文献，涉及的复方和中药录入Excel 2019，建立数据库文件，筛选得到用药规律；参照2020 版《中国药典》[7]和《中药学》[8]对中药进行统一规范后录入数据库，如“夜交藤”统一为“首乌藤”“丹皮”统一为“牡丹皮”。对符合标准的全部中药进行归纳排序，使用SPSS Statistics 25.0 得出高频中药，对频次≥25次的中药性味归经进行统计分析。若一味中药有多个性味、归经则全部统计在内。采用瓦尔德法聚类分析方法进行分析，选择最小聚类数为5，最大聚类数为10，聚类方法为组间联接，度量标准的区间选择Pearson相关性，得出核心药物聚类分析树状图。使用IBM SPSS Modeler 软件对高频中药（频次≥25 次）进行关联规则分析，并利用Apriori 建模挖掘中药的配伍关系，设置支持度为10%，置信度为85%，最大前项数为2。

2 结果

2.1 治疗DR的中药使用分析

将筛选出来的治疗DR的处方中的中药进行归纳总结，得到总计204味中药，累计出现频次2,352次。其中出现频次≥25 次的中药总计27 种，累计频次为1,487次。在全部处方中累计出现频次最高的前3位中药是黄芪（122 次，占54.7%）、生地黄（122 次，占54.7%）、丹参（98次，占43.9%）（表1）。

表1 治疗DR药物频次分布（频次≥25次）

根据功效进行分类，共涉及7类中药，分别为补虚药（633 次，占42.6%）、清热药（302 次，占20.3%）、活血化瘀药（195 次，占13.1%），止血药（116 次，占7.8%），解表药（100 次，占6.7%），利水渗湿药（97次，占6.5%），收涩药（44次，占3.0%）（表2）。

表2 治疗DR中药根据功效划分使用频次分析（频次≥25次）

2.2 治疗DR高频中药药性及归经特点分析

频次≥25 次的中药共有27 味，累计出现71 次性味，68次归经。在药性中，寒（10次，占37.0%）,温（8次，占29.6%），平（7 次，占25.9%）占比高，无热性药物（图1A）；在药味统计中，甘（22 次，占50.0%）,苦（10 次，占22.7%），辛（5 次，占11.5%）占比高（图1B）；在归经统计中，肝经（16 次，占23.5%），肾经（12 次，占17.6%），心经与脾经（各10 次，占14.7%）占比高（图1C）。

图1 治疗DR中药（频次≥25次）药性、药味及归经的雷达图

2.3 治疗DR的高频药物系统聚类分型

中医治疗DR 核心药物聚类分析树状图（图2），将药物可分为5 类，第1 类为：麦冬、党参、白术、甘草；第2类为：黄芪、生地黄、葛根、丹参、玄参；第3类为：枸杞子、菊花、当归、川芎、赤芍、红花、决明子；第4 类为：山药、牡丹皮、泽泻、茯苓、熟地黄、山茱萸；第5类为：墨旱莲、女贞子、蒲黄、黄精、三七。

图2 治疗DR高频中药系统聚类分析树状图（频次≥25次）

表3 治疗DR高频药物聚类分析（频次≥25次）

2.4 治疗DR的高频中药关联规则分析

使用IBM SPSS Modeler 软件对高频中药（使用频次≥25 次）进行关联规则分析，得到核心药对6 组（表4，图3）。

表4 治疗DR高频药物关联规则分析（频次≥25次）

图3 治疗DR的中药间网格化关联展示

3 讨论

DR 是与持续高血糖及其他与糖尿病联系的状态（如高血压）相关的一种慢性、进行性、潜在危害视力的视网膜微血管疾病[9]。而影响DR 发生、发展最主要的因素是血糖水平及病程长短[10]。对于本病的病因，《证治准绳·杂病·七窍门》[11]认为本病：“有神老、有血少、有元气弱、有元精亏而昏渺者。”到现代，国医大师廖品正[12]认为：“DR 最基本的证侯特点是本虚标实，气阴两虚贯穿DR 的始终，阴虚燥热化火，气虚愈甚，阴损及阳，阴阳两虚，阳虚推动无力，因虚致瘀，因虚致郁，血淤肝郁是DR 的重要兼证。”本文对治疗DR 的中药方剂进行挖掘分析，以便为后续为中医药治疗DR提供一定的参考价值。

在纳入的223个方剂中，临床诊断多依据《糖尿病视网膜病变临床诊疗指南》[13]、《眼科学》[14]和《中医眼科学》[15]中的标准对患者的病情进行诊断和治疗疗效标准的评判。由于每项研究纳入的患者数量不同，等级疗效数据有所出入，但通过挖掘发现大多数中药方剂治疗效果良好，治愈率在75%～93%之间，且从长期疗效来看，中药方剂治疗后，患者长期获益效果良好。

根据药物的性味归经及功效分类特点进行分析，可以得出治疗DR 的中药主要以补虚药为主，而肝肾阴虚是DR 发病主要机理之一，补益肝肾也是DR 常用的治疗方法[16]。另外，本研究得出治疗DR的中药性味总体偏甘、寒，多归肝经。味甘“能补，能和”。叶天士[17]曾提出：“元气有伤当与甘药”；《神农本草经》[18]云：“疗热以寒药”，性寒可清虚热。在DR 的发病过程中，肝肾阴虚是贯穿根本的病机，阴虚火旺，迫血妄行，而导致眼底出血。肝主藏血，藏意为“固摄、约束”，以确保血行于脉内，当肝失其职，则易出血。

通过关联规则，将支持度设置为10%，共得到18 组药物组合，其分析结果与排名靠前的高频率单味中药可相互对照，可以证明数据的可靠性。黄芪、生地黄、丹参是治疗DR 的核心药物组合，三药在方剂中出现的频次最高，与其他药物的关联性也最强。

第1 类高频药物为为四君子汤加减化裁而来，共奏益气滋阴之效，这与DR 最常见的证侯气阴两虚[19]相对应。现代药理学研究[20]发现麦冬提取物能显著降低糖尿病患者的血糖。第2 类为黄芪、生地黄、葛根、丹参、玄参，共奏益气养阴，清热化瘀之效。DR 患者肝肾阴虚日久，阴损及阳，阴阳互损。所谓阳无以化气、阴无以成形，导致患者后期出现肾气亏虚、脾胃气虚，二者都会导致气虚推动无力，血液运行迟滞而成瘀，久之瘀阻眼络，甚则血不循经，渗于脉外，出现相关症状[21]。荣汶青等[22]对气阴两虚血瘀型DR 患者采用的药物与此相似，结果显示可以提高DR 患者的视力水平和生活质量。第3类为桃红四物汤加减而来，配合枸杞子、菊花及决明子，共奏补血活血明目之效。DR 患者日久成瘀，所谓瘀血不祛，新血不生，故而因瘀致虚。第4类为六味地黄丸原方，六味合用，三补三泻，其中补药用量重于“泻药”，是以补为主；肝、脾、肾三阴并补，以补肾阴为主。第5 类为二至丸衍生而来。墨旱莲、女贞子及黄精都具有滋补肝肾之阴的功效，且蒲黄、三七与墨旱莲都具有凉血祛瘀止血的功效，这恰好符合DR 因虚致瘀，本虚标实的病机。现代药理研究[23]提出女贞子具有降血糖、降血脂、保护损伤细胞等功能。

通过上述研究发现，中医药治疗DR 多用补虚药、清热药和活血化瘀药。通过对治疗DR 的中药进行统计分析，可以探究潜在的药物组合配伍规律，分析药物配伍规律与本病之间的关系，找到治疗DR 的核心药物组成，为今后临床治疗DR 的合理用药提供理论依据。还可以发现其中的创新点，对今后新药研发提供一定的参考。