预警检测 为生命点亮希望之光 访天海新域生物科技有限公司单分子技术研发总监陈京山博士

撰文/王懿霖 摄影/袁丽

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人物素描

前不久，一部现实题材电影《妈妈！》斩获了金鸡奖的重量级奖项，影片的主演们用精湛的演技直击观众的泪腺，也让大家客观、详尽地认识了一类特殊的人群——阿尔茨海默病患者。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，简称AD），也被称为老年人健康的温柔“杀手”，主要引起认知、记忆和情感障碍疾病，晚期甚至丧失处理能力。撒切尔夫人的女儿罗尔·撒切尔在出版的《在金鱼碗里游泳》一书中，详述了当年83 岁的撒切尔夫人患上严重的阿尔茨海默病的故事。“我总以为她永远不会老去，她是铁打的、坚不可摧的，她的记忆曾经如同高校数据库，不用查阅任何资料就能随口说出几年前的经济统计数据。实在难以想象曾经睿智能干的她会患上阿尔茨海默病，如今，她会在完全不自知的情况下重复问同一个问题。”

“遗忘或许比死亡更加残酷。”这句话贴切地描述出阿尔茨海默病为人们带来的痛苦。在世界上，每3 秒就会新增一名阿尔茨海默病患者，这就意味着到2050年阿尔茨海默病患者人数会超过1.5 亿。在美国，每68 秒就有一人患阿尔茨海默病；在中国，大约1000 万人受到阿尔茨海默病的困扰，位居世界之首；65 岁以上人群中患病率约为5.9%。在我国，AD 引起的社会经济负担占全国GDP 1.5%。在国务院指导下发布的《完善阿尔茨海默病防控体系的政策建议》中指出：阿尔茨海默病防控的难点是诊断不及时，并建议推动阿尔茨海默病的早筛和早诊。我国现有60 岁以上的老年人口超过3 亿，其中阿尔茨海默病患者有近1000 万人，预计2030年将达到3000 万人，因此，阿尔茨海默病的早期筛查和诊断有着非常巨大的市场，全球年销售额可达数十亿美元。

近日，一则消息——《“未病”预警 科技创新有望提早发现阿尔茨海默病》，引发关注。文章中介绍，坐落于天津港保税区的天海新域生物科技有限公司，正在开发的“阿尔茨海默病血液早期筛查与诊断”项目，荣获第七届“创客中国”天津市中小企业创新创业大赛决赛创客组一等奖。

惊叹！好奇！提前预警阿尔茨海默病是如何做到的？这项技术的研发意味着什么？又会为哪些人带来希望？看完消息，记者迫不及待地想前往这家公司一探究竟。

虽然已是初冬，但天保智谷生物医药产业园内的梧桐上还带着深深浅浅黄绿色的叶子，一阵风吹来，还会发出哗啦啦的声音。正值上班早高峰，人员和车辆不时在院子里穿过，一切都显得富有活力。这里聚集了众多生物医药及相关企业，获奖项目公司——天海新域生物科技有限公司也坐落在其中。

在公司内，我们见到了项目的负责人、天海新域生物科技有限公司单分子技术研发总监陈京山博士。听闻来意，陈京山首先对大家的关注表示了感谢，随后便给记者作了详细耐心的解答：“阿尔茨海默病的诊断需要医生结合神经心理功能评估、影像学检查和体液标志物检测等多方面结果作出综合判断。PET-CT 和脑脊液标志物检测不仅费用高昂且具有创伤性，导致在临床的应用受到局限。“虽然目前没有特效药物可以治愈阿尔茨海默病，但是在疾病早期进行药物干预可以改善症状，因此，早期诊断将为患者赢得宝贵的治疗时间。”陈京山介绍说，天海新域通过对患者的血液标志物进行精准的检测分析，能够对阿尔茨海默病进行早期筛查，从而提示医生和患者尽早进行干预。”

除阿尔茨海默病早期筛查外，天海新域还有很多自主研发的神经免疫疾病自身抗体检测产品。例如，天海新域开展的基于细胞间接免疫荧光法（CBA 法）的重症肌无力自身抗体7项检测，获得了临床医生和同行的一致认可。最近，京津神经免疫中心牵头全国多家三甲医院开展了比较CBA法、放免法和酶免法检测重症肌无力AChR 抗体和MuSK 抗体特异度、灵敏度和临床相关性的多中心研究（也称SCREAM 研究）。“目前的结果表明，天海新域的检测方法无论是灵敏度还是特异度，均优于传统的放免法和酶免法，SCREAM 研究将产生重症肌无力 AChR 抗体和MuSK 抗体检测方法I 级推荐证据，并很可能改写重症肌无力诊疗指南，建立新的标准！”陈京山说，此外，对于中枢脱髓鞘疾病、自身免疫性脑炎、自身免疫性周围神经病、炎性肌病和副肿瘤综合症等神经免疫疾病的自身抗体，天海新域都有相应的诊断产品。“一旦有新的致病性神经系统自身抗体被发现，天海新域的研发部门会迅速跟进，开发相应的检测方法。”陈京山介绍道。

天海新域成立到现在仅4年时间，短短几年间，为何能获得如此多耀眼的成绩？当深入了解天海新域成立背后的故事，就不会对这些成绩感到意外了。天海新域有一支强大的管理和研发团队。提起自己的团队，陈京山特别自豪，“天海新域的团队有30 多人，基本都是‘85 后’。别看我们年轻，团队成员现在已拥有20 多项的国家专利。”陈京山指着公司荣誉墙上的照片向记者介绍道：“我们的主体研发人员包括天津医科大学总医院、北京天坛医院的临床医生和科研人员，团队成员32 人中，70% 的成员有2年以上国际顶级院校工作和研究背景，有多个国家级人才，包括‘长江学者’特聘教授、国家重大科学研究计划973 首席科学家，国家‘万人计划’青年拔尖人才、国家优秀青年基金获得者等。我的博士导师，我国著名的临床神经免疫学家施福东教授作为天海新域首席科学家，经过10年工作积累，逐渐带建起我们这样一支朝气蓬勃、特色鲜明且背景和技能互补的人才梯队。天海新域成立的初衷，就是将先进的神经免疫疾病诊疗技术，服务于全国的患者”。

虽然陈京山不在医生的岗位上，但他以另一种形式服务了更多的患者。“我们团队的成员大多跟我一样，有过或多或少的临床经历，在见证过众多患者的困苦后，他们选择走进实验室，选择在操作台前做医生的‘后盾’，以此来服务更多的患者。”

天海新域已经累计为上万名神经免疫疾病患者提供了精准检测，而一位年轻的自身免疫性脑炎患者，让陈京山至今难忘。“她是一位只有十几岁的年轻女性患者，在天津医科大学总医院神经内科救治，因为病情进展迅速被转入神经内科重症监护病房。”基于天海新域最新的技术，陈京山团队为这名患者做了脑脊液和血液的自身免疫性脑炎相关抗体检查，发现抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）呈阳性。临床专家结合患者的病史、影像学检查和检测结果，给出诊断是畸胎瘤合并抗NMDAR 脑炎。“抗NMDAR 脑炎是一种极其罕见的疾病，而合并畸胎瘤就更加罕见。患者发病通常年轻，临床容易漏诊，自发病至确诊时间较长，易延误诊治，影响预后。其临床表现缺乏特异性，常被误诊为其他类型脑炎或者精神类疾病，辅助检查如头颅CT、 MRI、脑电图特异性差，给诊断带来较大困难，从而延误疾病的诊治。脑脊液抗NMDAR抗体阳性成为该疾病诊断的关键。”陈京山说，经过天津医科大学总医院神经内科重症监护病房医护人员的不懈努力，这位患者在昏迷长达4 个月之后，终于恢复了意识，现已恢复良好。

采访的最后，陈京山向记者介绍起了公司名字的由来，“‘天海新域’及Logo 是我和施福东教授共同思考设计的，‘天’是前沿科学研究，‘海’指落地应用转化，我们希望从临床实际问题和需求出发，通过我们的努力将更多的科研成果落地转化，进而让更多的患者得到精准诊断。”

一个多小时的访谈，记者不仅感受到了“天”与“海”的同频共振，更看到了“天”与“海”相接所带来的希望。我们期待这支年轻的团队可以在实现自己目标的路上走得越来越远，同样期待有越来越多这样的团队为生命点亮希望之光。

Exclusive

dialogue

独家对话

记者：以往，我们对神经免疫疾病的诊治是怎样的情况或状态？

陈京山：神经免疫疾病的诊治比较复杂和困难。神经免疫疾病是神经病学领域中的一类重要疾病，具有免疫疾病的复杂性和神经系统疾病的高致死、致残性的特点，包括多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病、自身免疫性脑炎、MOG 抗体相关疾病、重症肌无力、吉兰-巴雷综合征、炎症性外周神经疾病等多种疾病。神经免疫疾病往往病因不明，病理机制是由于主导免疫系统的T 和B 细胞等错误地把中枢或者外周神经组织，以及参与神经肌肉传导的受体等作为外源性抗原攻击，导致免疫介导的病理损伤和神经或者肌肉等组织功能障碍。由于临床表现复杂多样，给诊断带来了很大的困难。以往，神经免疫疾病诊断非常依赖影像学，通过判断患者的发病次数、病灶数量、病灶位置，给出诊断结果，诊断周期较长。体液标志物的出现，极大地推进了人们对于神经系统自身免疫病的认识，也有效提高了临床对此类疾病的诊疗水平，这对后续治疗药物的选择及监测疾病进展，提供了准确、便捷的诊疗支持。

记者：从一些新闻报道中我们也可以看到国外对于这类疾病的探索和突破，为何不选择直接引进，而要自主研发呢？

陈京山：在国内外专家的共同努力下，神经免疫疾病体液诊断有了突破性的进展，并成为了近10年来行业的新方向，已经是早期诊断、监测疾病进展和药物疗效的主流方法。以往，我国神经免疫体液诊断市场长期依赖国外品牌，很多体液标志物都是国外科学家团队发现的，中国神经免疫疾病体液诊断发展相对滞后，还处于跟跑阶段。

但是，国外品牌产品供应不够及时，也不够重视中国市场临床端的反馈，更为重要的是，现在很多神经免疫疾病是基于欧美人群的参考值来进行判断，而亚洲人群和欧美人群在神经免疫疾病发病上的差异比较大，国外的诊断参考值并不适合中国人群。神经免疫疾病诊断市场需要打破对国外产品的依赖。

于是，在施福东教授和多位神经免疫疾病临床专家的支持下，我们开始致力于突破国内神经免疫实验室诊断，同时，我们还会依靠团队对神经免疫疾病多年的积累和理解，对患者进行综合诊断。

记者：目前，你们在神经免疫体液诊断领域有哪些成果？未来还会有哪些突破呢？

陈京山：一方面，我们的团队利用基于细胞免疫、免疫磁珠及单分子免疫，建立中枢脱髓鞘疾病、周围神经病、自免性脑炎等神经系统自身免疫相关疾病实验室体液诊断新技术，并不断更新；另一方面，我们把传统神经免疫的知识和研究手段扩展到脑卒中、衰老等领域，在这些疾病的免疫机制和免疫干预方面进行了开创性探索。

我们正在研发神经免疫疾病、神经退行性病变和脑衰老免疫等重大神经系统疾病的自身抗体、生物标志物检测试剂和配套自动化检测设备，为患者提供快速、简便、准确和灵敏度高的诊断方案。目前，天海新域研发的管线产品涵盖多个高新检测技术平台。同时，天海新域致力于筛选新的体液标志物，用于神经系统变性疾病，如认知和运动障碍性疾病的早期诊断、进展及预后评估。

天海新域的重磅产品重症肌无力自身抗体IgG 检测试剂盒采用CBA 以及CBA-TSA 法，检测重症肌无力的致病性抗体（AchR、MuSK 和LRP4）和常见合并胸腺瘤抗体（Titin 和RyR），灵敏度和特异性都显著优于传统的放免法和ELISA 法。与此同时，我们也会时刻关注在神经免疫疾病体液标志物上发现的新抗体，及时更新产品，不断满足临床端的需求。针对我国医院样本量庞大的特色，天海新域将96 孔板作为载体，能够同时进行20 余个项目，满足国内对高通量检测的需求。

2020年，我们与金域医学达成战略合作，依托金域医学在行业内的丰富产业经验和渠道资源，将我们先进的神经免疫疾病诊断技术运用到市场中。目前，我们的产品已经覆盖了北京天坛医院、北京宣武医院、中南大学湘雅医院等国内各大顶级医院。未来，我们会继续努力，为更多的患者带去希望。