抗新型冠状病毒新药奈玛特韦片/利托那韦片的药理作用机制和临床研究分析

陈洋洋， 陈伟

(南京中医药大学附属南京医院，南京市第二医院 1.药学部； 2.临床科研中心，江苏 南京 210003)

2019年末至今，严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)席卷全球，其通过呼吸道感染人类，导致新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)，继而引发呼吸衰竭、多器官功能衰竭和死亡。新冠病毒传播途径广泛，有呼吸道传播、接触传播等[1]，在较封闭的环境中，可能会产生气溶胶传播和其他接触传播[2]，导致全球面临严峻的公共卫生危机。目前大流行的病毒突变株是第5代变异株，世界卫生组织将其命名为奥密克戎变异毒株。该病毒的突变可能会改变病毒的传播能力，它可能是一种更具传染性的变种，可能导致感染率激增。变异的刺突蛋白的数量变化理论上会使COVID-19疫苗产生抗体的有效性降低[3]。

奈玛特韦对新的冠状病毒第5代突变体表现出有效的抑制作用[4]。2022年2月11日，我国国家药监局依据《药品管理法》相关规定，批准辉瑞公司研发的COVID-19治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装(即Paxlovid)进口注册，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度COVID-19患者。3月15日，国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》中，该特异性抗新冠病毒药物被写入诊疗方案。3月17日，2万余盒首批进口抗COVID-19药Paxlovid，经验收合格后火速运往全国抗疫一线。为促进我国COVID-19患者的合理用药和减少不良反应的发生，现对新药Paxlovid的基本组成成分、分子作用机制、药理学作用特点、临床疗效及安全性评价、不良反应及特殊人群用药等作出阐述。

1 药物基本信息

Paxlovid是由奈玛特韦片(Nirmatrelvir，2片椭圆形粉红色150 mg片剂)和利托那韦片(Ritonavir，1片椭圆形白色100 mg片剂)组合包装而成的口服片剂。

奈玛特韦片(PF-07321332)是速释薄膜衣片，由一种羟甲基酮衍生物(PF-00835231)经可逆共价硫代亚胺酸盐加合物修饰而成[5-6]，其化学结构简式为(1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺，见图1。利托那韦片有薄膜衣片，化学结构简式为噻唑-5-基甲基[(1S,2R,4S)-1-苄基-2-羟基-4-[[(2S)-3-甲基-2-[[甲基[[2-(1-甲基乙基)噻唑-4-基]甲基]氨基甲酰基]氨基]丁酰基]氨基]-5-苯基戊基]氨基甲酸酯，见图2。

图1 奈玛特韦片的化学结构式

图2 利托那韦片的化学结构式

2 Paxlovid的临床药理学

2.1 药物作用机制

新冠病毒的基因组由多蛋白和结构蛋白构成。多蛋白被一种名为3CL蛋白酶的主蛋白酶Mpro在11个不同的位点切割，产生较短的非结构蛋白作用于病毒复制[7]。冠状病毒Mpro是一种三结构域半胱氨酸蛋白酶，显著特点是结构域Ⅰ和Ⅱ之间的裂缝处的Cys145-His41催化二联体[6]。针对新冠病毒Mpro与奈玛特韦复合物的结构分析，除S-C共价键以外，奈玛特韦通过氢键和疏水性基因作用后稳定，加强了其与蛋白酶Mpro活性位点的结合[8]，从而阻断蛋白酶介导的产物进一步加工合成，继而抑制病毒的复制。而利托那韦是一种抗病毒药增强剂，即CYP3A4抑制剂，可减缓CYP3A4介导的奈玛特韦的代谢，并提高其治疗浓度，故奈玛特韦与利托那韦必须联合使用，从而达到协同抗病毒作用。

2.2 药代学研究

Paxlovid的药代动力学研究已在健康受试者中进行了剂量试验。利托那韦片可促进奈玛特韦片浓度增加和半衰期延长，每日2次口服给药后，奈玛特韦全身暴露的增加比例小于剂量增加比例，单剂量高达750 mg，多剂量高达500 mg。在10 d内每天给药2次，第2天达到稳态，积累为2倍左右[9]。

2.2.1 药物吸收 二者在人体内吸收不同[9]，健康受试者单剂量服用片剂奈玛特韦300 mg和利托那韦100 mg，前者用药后达血浆浓度峰值时间为3 h，后者约在服药后3.98 h达血浆浓度峰值。受试者服用高脂肪食物升高了奈玛特韦片的血药浓度，血浆浓度峰值增加约15%，药时曲线下面积增加约1.6%。

2.2.2 药物分布 在健康受试者体内[9]，二者的血浆蛋白结合率相差约30%，奈玛特韦的血浆蛋白结合率为69%，而利托那韦的血浆蛋白结合率为98%～99%。奈玛特韦血液与血浆比值为0.60，利托那韦的红细胞与血浆浓度比为0.14。奈玛特韦与利托那韦的分布容积值相差不大，分别为104.7 L、112.4 L(奈玛特韦口服混悬剂300 mg和利托那韦片剂100 mg同时给药，2次/d，连用3 d)。

2.2.3 药物消除 奈玛特韦主要经肾脏清除，是人MDR1 (P-gp)和CYP3A4的底物，当与利托那韦合用时，代谢清除率极低。利托那韦主要经肝脏CYP3A4代谢，利托那韦片可能也是CYP2D6的底物，其有助于异丙基噻唑氧化代谢物M-2的形成。

奈玛特韦与利托那韦半衰期值比较接近[9]，分别为6.05 h 和6.15 h(单剂量服用片剂奈玛特韦300 mg和利托那韦100 mg)，二者口腔内药物清除率分别为8.99和13.92(奈玛特韦口服混悬剂300 mg和利托那韦片剂100 mg同时给药，2次/d，连用3 d)。口服奈玛特韦混悬液300 mg的前12 h，单独服用奈玛特韦100 mg，然后在服用奈玛特韦混悬液后的0 h，12 h和24 h分别用利托那韦100 mg增强，奈玛特韦在尿液、粪便中百分比分别为49.6%、35.3%，主要排泄量在尿液和粪便中占比较高[9]。口服14C-利托那韦溶液600 mg，利托那韦在尿液和粪便中百分比分别为11.3% 和86.4%，可见利托那韦主要经粪便排泄[9]。

2.3 药效学

奈玛特韦在体外具有显著优异的抗新冠病毒活性。用不同浓度的奈玛特韦处理正常人支气管上皮细胞3d后，对感染 SARS-CoV-2(USA-WA1/2020分离株)显示出抗病毒活性。EC50(有效药物浓度达半数)值为62 nmol/L，EC90(90%有效药物浓度)值为181 nmol/L。该药可抑制新冠病毒的复制，而没有明显的细胞毒性，表明它是一种安全的药物[4]。在细胞培养中，奈玛特韦对新冠病毒的变异株α(B.1.1.7)、γ(P.1)、δ(B.1.617.2)、λ(C.37)、Mu(B.1.621)和Omicron(B.1.1.529)能产生相似的抗病毒活性，EC50值≤上述分离株的3倍。β(B.1.351)是最不敏感的变异株，其敏感度是USA-WA1/2020分离株的1/3左右[9]。

3 Paxlovid的临床研究

3.1 Paxlovid对严重COVID-19的高风险成人患者的疗效研究

支持Paxlovid紧急授权的数据基于对临床Ⅱ/Ⅲ试验(EPIC-HR，NCT04960202)分析[10]，研究其在可能发展为严重COVID-19的高风险受试者中的疗效。研究对象为实验室确诊为SARS-CoV-2感染的非住院成人患者，年龄≥18岁，至少有以下一种发展为严重疾病的风险因素：糖尿病、超重(体重指数﹥25 kg/m2)、慢性肺病(包括哮喘)、慢性肾病、高血压等，或年龄≥60岁，合并症未考虑在内。该研究采用双盲、随机、安慰剂对照试验法，将2 246名受试者随机分别接受Paxlovid(300 mg奈玛特韦片/100 mg利托那韦片)或安慰剂治疗，2次/d，共5 d。研究中包括COVID-19症状发作≤5 d的受试者。疗效判定是28 d内发生COVID-19相关住院或任何原因死亡的患者比例。有新冠病毒感染或疫苗接种史的个体已被排除，基线人口统计学和疾病特征在药物试验组和安慰剂组之间保持平衡[9]。

结果表明，在出现COVID-19症状3 d内用药的患者中，与安慰剂组相比，药物试验组COVID-19患者的住院率及死亡风险率降低了89%；而在出现COVID-19症状5 d内用药的患者中，相对于安慰剂组，药物试验组中患者住院率及死亡风险降低了88%。药物试验组中住院患者占比0.8%(8/1 039)，无死亡病例；而安慰剂组中住院患者占比6.3%(66/1 046)，12例死亡。在全部受试者中，直到第34天，接受Paxlovid的患者没有死亡报告，而安慰剂组患者有13例死亡[11-12]。

Paxlovid的临床研究[11]还包括年龄在65岁及以上的受试者，这有助于对该药的安全性和疗效进行总体评估。研究表明，该药对65岁及以上患者的相对风险降低了94%，药物试验组患者在第28天的住院率为1.1%(1/94，无死亡病例)，而安慰剂组患者在第28天的住院率为16.3%(16/98，6例死亡)。

另一项研究(EPIC-SR，NCT05011513)评价了Paxlovid在未接种疫苗成年人和接种疫苗但有1个以上可能发展为严重疾病的风险因素成年人中的疗效。与安慰剂组相比，药物试验组住院率降低了70%，受试者报告的所有症状连续4 d持续缓解。用药第5天，在EPIC-HR和EPIC-SR这两个研究中都观察到病毒载量相对于安慰剂组降低了约10倍，表明该药对新冠病毒的强活性。因此，Paxlovid是目前报道的病毒载量下降最快的治疗COVID-19口服药物[11]。

3.2 儿童新冠病毒感染的Ⅱ/Ⅲ期研究

2022年3月9日，辉瑞公司启动了一项Ⅱ/Ⅲ期研究(EPIC-PEDS)，以评估Paxlovid在非住院、有症状、确诊为COVID-19并有发展为严重疾病风险的儿童参与者中的安全性、药代动力学和疗效。该试验为开放性、多中心、单组研究，18岁以下的儿童为140名。分为两组：A组为6～17岁受试者，体重不低于40 kg；B组为6～17岁受试者，体重为20～40 kg。A组的受试者接受Paxlovid(300 mg奈玛特韦片/100 mg利托那韦片)口服治疗，2次/d，服用5 d(共10剂)，这是目前年龄在12岁及以上、体重至少40 kg的儿科患者的授权剂量[10]。B组中招募的受试者接受Paxlovid(150 mg奈玛特韦片/100 mg利托那韦片)口服，2次/d，共5 d(共10剂)。辉瑞公司还在努力开发6岁以下儿童适合的配方，并将在以上两组的数据以及新配方可用时，将这些更低年龄组纳入试验[12]。

3.3 其他

近日有相关报道[13]，COVID-19患者口服抗病毒药物Paxlovid后，新冠肺炎症状出现反弹。非住院患者在完成为期5 d的治疗后，快速核酸检测结果为阴性，几天后再测试则为阳性。这与早前辉瑞公司紧急使用授权文件中曾提出的临床试验结果较一致，“几名受试者似乎在第10天或第14天左右新型冠状病毒RNA水平出现反弹”。病毒“复发”或“再激活”可能与新型冠状病毒的生物学特性有关，也可能与患者的基础疾病、病理条件、糖皮质激素、免疫抑制因子等药物的使用、样本取样、处理和检测有关，甚至与再次感染病毒有关[14]。但是目前没有明确证据表明新型冠状病毒已经对Paxlovid产生了耐药性。

4 药物相互作用

4.1 高度依赖CYP3A4清除的药物

利托那韦是多种药物代谢酶和药物转运蛋白的诱导剂、抑制剂和底物。作为CYP3A4的强抑制剂，与某些经CYP3A4代谢的药物同时使用，可能会增加该药物浓度，从而显著增加药物毒性，禁止与以下药物合用：与α1肾上腺素受体拮抗剂阿福唑嗪合用时会导致低血压；与镇痛药哌替啶、吡咯西康、丙氧芬联用会导致潜在的呼吸血液异常；与抗心绞痛药雷诺嗪，抗精神病药物卢拉西酮、吡莫嗪、氯氮平合用会严重危及生命；禁止与有潜在的致心律不齐药物奎尼丁、普罗帕酮等合用；与抗痛风药秋水仙碱并用会引起肝肾功能严重损伤甚至危及生命；与麦角碱衍生物二氢麦角碱、麦角碱、甲基麦角碱同服，可能出现急性麦角中毒，表现为血管痉挛、四肢及其他组织(包括中枢神经系统)缺血；与HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀、辛伐他汀合用会出现横纹肌溶解；5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非用于肺动脉高压时，服用该药会造成视觉异常、低血压；镇静剂/催眠药三唑仑、咪达唑仑由于潜在的极度镇静和呼吸抑制作用，禁止合用[9]。

4.2 CYP3A4抑制剂对药物的影响

CYP3A4抑制剂有抗真菌药康唑类，如伊曲康唑西咪替丁、红霉素以及克拉霉素等。奈玛特韦和利托那韦与以上药物合用时，会导致奈玛特韦的浓度增加，可能会发生不良反应。如伊曲康唑口服溶液200 mg与Paxlovid(300 mg奈玛特韦片/100 mg利托那韦片)合用后，与单独给药相比，奈玛特韦的峰浓度增加约40%[9]。

4.3 CYP3A4诱导剂对药物的影响

奈玛特韦和利托那韦是CYP3A4底物，CYP3A4诱导剂(如巴比妥类、卡马西平、糖皮质激素、奥卡西平、苯妥英钠、苯巴比妥、利福平、吡格列酮等)可能会加速奈玛特韦和利托那韦的代谢，减少其血药浓度，导致疗效降低或耐药。以下任何药物，如抗癌药：阿帕鲁酰胺；抗惊厥药：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠；抗分枝杆菌药：利福平；草药产品：圣约翰草(贯叶连翘)在停药后都不能立即开始使用奈玛特韦片和利托那韦片[9]。

5 Paxlovid的用法用量

5.1 推荐适宜人群用药剂量与用法

用于肝肾功能正常成年患者和儿童患者(≥12岁、体重≥40 kg)，口服奈玛特韦2片300 mg(一面刻有“PFE”，另一面刻有“3CL”)和利托那韦1片100 mg(带有“a”标志和代码NK)，2次/d，连续服用5 d。空腹或与食物同服均可，药片应整片吞咽，不可咀嚼、掰开后服用，以免降低药效[9]。Paxlovid不得连续使用超过5 d。该药不可用于预防新冠肺炎的暴露前或暴露后预防。严重或危急情况且需要住院治疗的新冠肺炎患者，尚未获批准用该药治疗[15]。

5.2 肾功能损伤患者服药剂量

肾功能损伤患者，根据肾小球滤过率(eGFR)来调整剂量。轻度肾功能损伤(60 mL/min≤eGFR<90 mL/min)患者无需调整剂量。中度肾功能损伤者(30 mL/min≤eGFR<60 mL/min)推荐使用奈玛特韦(1片150 mg)和利托那韦(1片100 mg)，两种片剂一起服用，2次/d，服用5 d。严重肾功能损害(eGFR<30 mL/min)患者不推荐使用Paxlovid[9,15]。

5.3 肝功能损伤患者服药剂量

轻度(Child-Pugh A级)或中度(Child-Pugh B级)肝功能损害患者不需调整剂量。严重肝功能损害(Child-Pugh C级)的受试者中服药的安全性数据暂无；不建议严重肝功能损害的患者使用该药[9]。

6 Paxlovid的不良反应

6.1 不良反应

不良事件是指试验受试者在使用研究药物期间以及开始研究治疗后第34天上报的不良反应事件。300 mg奈玛特韦(2片150 mg片剂)与1片100 mg利托那韦或安慰剂，2次/d，共服用5 d 。与安慰剂组相比[9]，Paxlovid组不良事件发生频率增加1%(≥5名受试者差异)。分别为味觉障碍(6%和<1%)、腹泻(3%和2%)、高血压(1%和<1%)、肌痛(1%和<1%)。由于不良事件而停止治疗的受试者比例在Paxlovid组为2%，在安慰剂组为4%。

6.2 过敏反应

据报道，Paxlovid会导致呼吸困难、轻度皮疹、皮肤瘙痒、荨麻疹和血管性水肿等过敏反应[9]。当出现过敏反应的指征和症状时，需立即停用该药，采取适当的对症和药物治疗。

6.3 肝中毒

口服Paxlovid会产生肝转氨酶升高、临床肝炎和黄疸。因此，转氨酶异常或各种急慢性肝炎的患者应谨慎使用药物[9]。

7 特殊人群用药概况

7.1 妊娠期用药

目前，关于妊娠期间使用Paxlovid的相关风险数据，如重大出生缺陷、流产、不良母体或胎儿等尚无研究[9]。

7.2 哺乳期用药

据报道，利托那韦存在于母乳中[9]，但该药对母乳喂养婴儿或对产奶量的影响尚无报道。母乳喂养应考虑母亲对该药的临床实际需求，以及Paxlovid或潜在母体疾病对母乳喂养的婴儿是否有任何潜在不良影响。哺乳者感染新冠病毒应遵循临床指南用药，避免婴儿接触COVID-19患者[9,12]。

7.3 儿童用药

目前已开展Paxlovid对6～17岁儿童感染新冠病毒疗效的Ⅱ/Ⅲ期研究。虽然Paxlovid的其他临床试验不包括18岁以下的受试者，但FDA授权其可用于体重至少为40 kg的12岁及以上儿童患者的紧急情况，因为药代动力学-药效学模型表明，授权的成人给药方案与上述人群Paxlovid的血药浓度水平及EPIC-HR试验中包括的体重相似的成人血药浓度相当[9,12]。

7.4 老年用药

随机接受帕昔洛韦治疗的1 120名受试者中，13%的患者年龄在65岁及以上，3%的受试者年龄在75岁及以上，目前老年患者的用药暂无调整剂量[9]。

7.5 避孕人群用药

服用利托那韦片可能会降低复合激素避孕药的疗效。建议使用复合激素避孕药的患者使用有效的替代避孕方法或额外的屏障避孕方法[9]。

8 结论与展望

目前，Paxlovid作为治疗COVID-19的新型口服药对新冠病毒突变体具有有效的抑制作用。临床试验研究已证实，该药可明显降低出现COVID-19症状5 d内患者的住院和死亡风险，给全球疫情防控带来了新的希望。Paxlovid是一种非常有前途的治疗COVID-19的新型组合药物，具有以下优势：靶点较保守，因病毒突变对药效影响较小，患者可口服，给药方便，过敏风险较小，储存运输条件要求较低。在新冠病毒感染的早期阶段，可为非住院患者提供有效、低成本的口服抗病毒药物是目前控制COVID-19的优先事项。然而，药物相互作用禁忌和特殊人群用药研究给临床应用带来了新的思考。关于该药是否适用于所有COVID-19患者的临床研究，还需要更多的实际参考论证。目前，辉瑞公司对该药进一步的临床数据和临床应用正在跟踪和研究中。随着病毒基因的突变和耐药的可能性，抗病毒药物联合使用可能增强临床疗效并降低病毒耐药风险。Paxlovid与其他口服抗病毒药物联合应用可能是未来探索抗新冠病毒的方向之一。