省结构生物学研究重点实验室：大分子里解构“乾坤”

■ 记者 王明月

2019 年2 月，浙江省结构生物学研究重点实验室（以下简称“实验室”）正式成立。作为西湖大学第一批获准成立的浙江省级重点实验室之一，实验室集结了一支由中国科学院院士施一公领衔的多学科团队攻坚队伍。他们充分发挥各前沿学科优势，探索出了一套高效的多学科人才合作研究新机制，为提升我省乃至我国在结构生物学领域内的基础研究力量和创新能力提供了强大动能。

“既要基础研究也要成果转化”

我们常说“眼见为实”，通过结构生物学研究，不仅能够让人们看清楚亚细胞结构以及生物大分子的精细结构，从而理解蛋白质、核酸等生物大分子的结构与功能的关系以及工作机制，更为开发靶向药物、开展蛋白质设计等应用性研究提供了重要基础。

新冠肺炎疫情暴发后，面对不断变异的毒株，相关科研机构积极投身于抗新冠药物的研发，其中也有省结构生物学研究重点实验室的身影。

实验室的特聘研究员胡奇一直致力于运用生物学和化学手段研究细胞内信号转导的分子机制。疫情暴发后，他开始思考如何运用所学开发对冠状病毒具有广谱抑制作用的药物。

施一公教授指导博士生开展相关工作

这不是一个人能完成的任务，好在实验室里人才众多，他们开始寻求合作。

西湖大学生命科学学院讲席教授于洪涛是世界著名细胞生物学家，长期致力于细胞周期及基因组稳定性领域的研究；实验室教授黄晶主攻开发计算模型和算法，用以提升生物分子模拟与计算药物设计的精度和效率……这些来自生物化学、细胞生物学、结构生物学、AI 辅助药物设计、药物化学等领域的人才聚集在一起，全力开发针对新冠病毒的原创小分子药物。

各研发团队通力合作，经过两年多的努力，成功研发出一款小分子非共价抑制剂WPV01。不论是细胞还是动物体内测试，这款药物都被证明抑制新冠病毒的药效显著且安全性高。今年9 月，WPV01 获国家药审中心批准，正式进入临床阶段，实验室也向世界证明了来自浙江的科研实力。

“只有当我们成为重大生命现象及规律的第一发现者、重要生命科学手段的首要发明者，才能占有先机，拥有知识产权，尽快将之转化成新的药物和治疗手段。”于洪涛教授如是说道。

成立三年多来，实验室始终坚持瞄准国际学术前沿，服务国家重大需求，各课题组围绕生物大分子机器组装和调控机制研究以及膜蛋白的结构解析、蛋白质设计，以及学科交叉等方向积极展开相关工作，创新能力和科研实力不断提升，原创科研成果不断涌现：施一公课题组以《激活状态的人源次要剪接体的结构》为题在《科学》杂志发表重要成果，该文首次报道了迄今整体研究知之甚少的次要剪接体的高分辨率三维结构；周强课题组深入研究了新冠病毒S 蛋白结合细胞受体ACE2 过程的构象变化，阐释了新冠病毒入侵人体细胞过程的分子机制和结构基础；陶亮研究员团队发现了超毒力分支艰难梭菌毒素B 新受体，以及揭示了诺维氏梭菌alpha 毒素靶向肌组织的细胞受体，为相关感染疾病的防治提供了新策略……

截至目前，实验室已累计发表SCI 学术论文105 篇，其中，《细胞》《自然》《科学》等国际顶尖期刊上发文高达10 篇，影响因子10 以上的论文达57 篇，为促进浙江省生物技术、生物制药等健康相关产业的发展奠定了坚实的基础。

重点实验室冷冻电镜平台

从基础研究到临床转化的过程漫长而曲折，如何寻求从基础研究到临床转化的新路径，实验室也在不断探索。在西湖大学的支持下，于洪涛、胡奇、黄晶等联合成立了西湖制药（杭州）有限公司，致力于针对人类重大疾病开展拥有自主知识产权的原创新药研发；郭天南创立了西湖欧米，致力于开发AI 赋能、基于组学大数据的临床辅助诊断新方法和新药开发，目前已完成数千万元种子轮融资；陶亮成立了西湖迷微（杭州）生物科技有限公司，旨在打造一个高效先进的含人体微生物检测分析和相关产品开发应用的综合平台……

“后浪”才高逐浪高

短平头、黑框镜、运动装，实验室的“90 后”PI（独立实验室负责人）、博士生导师吴建平看上去很有活力。

正是金秋时节，吴建平无暇顾及校园里的缤纷秋色，而是与团队成员一起，连续好几天埋头工作在冷冻电镜实验室里。他们希望利用冷冻电镜技术，从结构生物学的角度探究不孕不育等相关疾病发生的机制，以期理解生命开始的基本过程。

实验室外的走廊上，吴建平的学历背景、研究方向、重要著作等被逐一展示，几乎每一项都在闪光——本科和博士均毕业于清华大学，师从颜宁教授至普林斯顿大学从事博士后研究，博士和博士后期间以第一作者或者共同第一作者身份在《细胞》《自然》《科学》等杂志发表多篇研究文章，2019 年9 月作为最年轻的研究员全职加入西湖大学……

“我的家在浙江，并且实验室开放、包容的科研环境也深深吸引着我，尽管当时有众多科研单位向我抛出了橄榄枝，但我毫不犹豫地选择了西湖大学。”在谈及为何选择回国就业时，吴建平笑称。

在实验室的支持下，回国后的吴建平很快就组织了自己的研究团队，继续从事离子通道、跨膜转运蛋白等膜蛋白的结构生物学研究。仅仅用了两年时间，吴建平便以唯一通讯作者的身份，再次问鼎《自然》杂志——这篇题为《一个哺乳动物精子阳离子通道复合物的结构》的研究论文，在世界上首次报道了受精过程中关键离子通道复合体CatSper 的高分辨率三维结构，揭示了CatSper 通道体独特的组装方式，为基于它的后续功能研究和药物开发奠定了重要基础。

实验室年轻的“后浪”，并不止吴建平一个。1988 年出生的卢培龙，加入实验室仅一年，便以第一作者身份在《自然》杂志在线以《跨膜孔蛋白的计算机辅助设计》为题发表了人工设计跨膜蛋白质的最新研究，在世界上首次实现了跨膜孔蛋白的精确从头设计。同时，他还成功入选《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新35 人”2020 年中国区榜单。

如今，浙江省结构生物学研究重点实验室已有学科带头人17 位，研究人员49 位，全部具有博士学位，45岁以下的青年人才占比超98%。他们敢想敢为，以扎实的学术基础、旺盛的学术生命力在结构生物学的不同领域奋力耕耘，不断向世界级科研难题发起挑战。

未来，浙江省结构生物学研究重点实验室将以生物结构为出发点，重点开展大分子机器的组装及调控机制研究、生物大分子在细胞中原位结构研究以及结构生物学与其他学科的交叉研究，为推动生物学领域多学科发展、重大疾病诊疗手段的开发贡献力量。