瑞芬太尼抑制老年病人经皮椎体后凸成形术中疼痛反应的半数有效浓度及95%有效浓度

阮姗 陈霞 杨雯 张鹏 桂波 渠磊秋

老年病人常因骨质疏松引发椎体压缩性骨折(osteoporotic vertebral compression fracture，OVCF)，导致剧烈疼痛、活动受限，严重危害健康[1]。罹患OVCF的老年病人若行保守治疗，需长时间卧床，易引发多种并发症，而经皮椎体后凸成形术(percutaneous kyphoplasty，PKP)创伤小，能快速缓解疼痛，显著提高生活质量，降低并发症发生率，是治疗OVCF最有效的方法[2]。 传统的PKP多采用局部麻醉或气管插管全身麻醉。当PKP病人仅接受局部浸润麻醉时，局麻药难以弥散入骨质，且球囊扩张等操作常致病人剧烈疼痛，降低病人满意度，妨碍手术顺利实施[3]。气管插管全身麻醉虽能提供良好的手术条件，但老年病人心肺功能减弱，全身情况较差，麻醉风险大，导致术后苏醒延迟以及急性心肺功能障碍发生率高，住院时间及住院费用增加[4-5]。瑞芬太尼作为一种超短效μ受体激动剂，不依赖病人肝肾功能，能被组织和血浆中非特异性酯酶分解，起效快、恢复迅速，很少影响认知功能[6]，已被应用于多种保留自主呼吸的监护麻醉(monitored anesthesia care, MAC)下短小手术的治疗[7-9]。目前，对于瑞芬太尼抑制老年病人PKP术中疼痛反应有效浓度的研究尚未见报道。本研究旨在探讨老年病人行PKP时，瑞芬太尼抑制因球囊扩张引发疼痛反应的半数有效浓度(median effective concentration,EC50)以及95%有效浓度(95% effective concentration,EC95)。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究获医院伦理委员会批准[(2021)院伦审字第023号]，选择择期行MAC下PKP的老年病人，按手术先后顺序依次进入本次试验，病人均签署知情同意书。纳入标准：年龄≥60岁；美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ～Ⅲ级；经临床、影像学诊断为OVCF，有PKP手术指征。排除标准：严重心肺功能不全；对阿片类药物过敏；有慢性疼痛病史或长期服用阿片类止痛药物史；认知功能和语言交流障碍。

1.2 麻醉方法 所有病人由麻醉科同一名高年资主治医师实施麻醉，同一组手术医生实施手术。入室后监测心电图、SpO2、上肢无创血压、心率、呼吸频率。开放上肢外周静脉通路，输注乳酸钠林格氏液。经储氧面罩吸氧，新鲜氧流量为3 L/min，静注地塞米松10 mg、托烷司琼5 mg预防恶心呕吐，并静注芬太尼0.5μg/kg。于俯卧位下行1%利多卡因10 mL局部浸润麻醉。手术开始前5 min开始靶控输注(targeted-controlled infusion,TCI)瑞芬太尼(批号10A11201，湖北宜昌人福药业有限公司)，骨水泥开始注入时停止瑞芬太尼TCI。按序贯法确定瑞芬太尼血浆靶浓度，首例病人血浆靶浓度为1.44 ng/mL,相邻靶浓度之比为1.2。病人在球囊扩张时，疼痛数字评价表(NRS)评分>3分为阳性反应，反之则为阴性反应。出现阴性反应表明瑞芬太尼靶浓度发挥有效镇痛作用，下一例病人则降低一个浓度梯度；相反，当病人出现阳性反应时表明瑞芬太尼靶浓度未产生有效镇痛，下一例病人则升高一个浓度梯度。以此类推，直到出现6个由阳性到阴性的交叉点为止。

1.3 观察指标

1.3.1 主要观察指标：瑞芬太尼有效抑制球囊扩张时NRS评分的EC50、EC95。NRS评分：0分表示完全无痛，镇痛效果优；10分表示难以忍受的疼痛，镇痛无效；0～3分视为镇痛满意。

1.3.2 次要观察指标：局部浸润麻醉开始时间记为手术开始时间。观察术前1 d(T0)、摆俯卧位时(T1)、手术开始时(T2)、骨水泥注入时(T4)、手术结束时(T5)以及术后4 h(T6)NRS评分。记录病人心动过缓、呼吸抑制、恶心呕吐等并发症发生情况。

2 结果

2.1 一般资料 共依次纳入20例老年病人，男3例，女17例，ASA分级Ⅰ～Ⅲ级，年龄66～93岁，平均(80.75±6.70)岁，平均BMI为23.49±3.42，平均手术时长为(31.25±5.12)min，均顺利完成手术。

2.2 各时间点NRS评分比较 与T0时点相比，T1～T6的NRS评分均显著下降(P<0.05)。见表1。

表1 20例病人各时点NRS评分[M(P25，P75)，分]

2.3 瑞芬太尼抑制因球囊扩张引发疼痛反应的EC50、EC95对6对阳性反应至阴性反应交叉点的瑞芬太尼靶浓度进行计算，瑞芬太尼抑制因球囊扩张引发疼痛反应的EC50为(1.01±0.14)ng/mL。见图1。应用Probit概率分析法计算瑞芬太尼抑制因球囊扩张引发疼痛反应因EC50为0.950 ng/mL(95%CI：0.768～1.103 ng/mL)、EC95为1.179 ng/mL(95%CI：1.049～4.595 ng/mL)。见图2。

注：黑色箭头表示阳性反应至阴性反应交叉点；“1.01”为瑞芬太尼抑制因球囊扩张引发疼痛反应的EC50平均值图1 20例病人术中瑞芬太尼TCI序贯图

图2 20例病人瑞芬太尼TCI效价强度分析图

2.4 不良反应发生情况 20例病人术中无心动过缓发生；有1例发生呼吸抑制，SpO2最低降至90%，经嘱深呼吸，轻抬下颌后，SpO2回升至100%；有4例(均为女性)术后由俯卧位翻转成仰卧位时感恶心，呕吐少许胃内容物，静注氟哌利多1～2 mg后症状明显缓解。

3 讨论

序贯法试验是研究药物EC50和EC95的简便方法，可以较敏感地反映药物浓度与效应间的量效关系[10]。与恒速泵注给药模式相比，TCI特点是起效快、维持平稳且可控性好，适用于时间短、刺激大且变化迅速的手术[11]。Caron等[12]研究发现，瑞芬太尼TCI对行清醒纤维支气管镜检查的危重病人安全有效。黄鑫等[13]研究发现，PKP中球囊扩张时病人疼痛评分最高，因此本研究以球囊扩张时老年病人NRS评分为主要观察指标，结果提示瑞芬太尼TCI能显著改善PKP术中的疼痛评分，其有效抑制因球囊扩张引发疼痛反应的EC50为0.950 ng/mL，EC95为1.179 ng/mL。

瑞芬太尼临床常用TCI浓度为1～6 ng/mL，具体浓度依手术类型、病人一般情况而定。在联合使用右美托咪定时，1～3 ng/mL瑞芬太尼靶控浓度可保障眼科手术顺利实施[14]。序贯法要求相邻靶浓度之比在1～1.5之间为宜，本研究在预试验结果基础上，结合老年病人药代动力学特点，将首例病人瑞芬太尼靶浓度设定为1.44 ng/mL，相邻靶浓度之比设为1.2，结果显示20例老年病人均顺利完成手术，术中血流动力学平稳，仅1例发生轻度呼吸抑制。Kang等[15]在探讨羟考酮抑制成年病人气管插管反应时，采用序贯法试验，提出需满足6个阴性反应至阳性反应交叉点。本研究亦设定需6个阳性反应至阴性反应交叉点，结果显示瑞芬太尼有效抑制老年病人PKP术中球囊扩张引发疼痛反应的EC50、EC95分别为0.950 ng/mL、1.179 ng/mL。

本研究存在以下不足之处。首先，20例老年病人年龄跨度较大，药效学存在一定差异，未来拟细分年龄范围，更精准探讨瑞芬太尼有效抑制不同年龄段老年病人PKP术中球囊扩张引发疼痛反应的EC50、EC95。其次，瑞芬太尼血浆靶浓度是通过Minto药代动力学模型算得的预测值，并非实际血浆浓度，存在一定偏差，但并不影响临床应用。

综上所述，瑞芬太尼TCI可显著抑制老年病人PKP术中疼痛反应，其抑制球囊扩张引发疼痛反应的EC50为0.950 ng/mL，EC95为1.179 ng/mL。