老年人结直肠息肉的外周血相关研究与病理预测模型的建立

张心瑞 余秦祺 李晓林

世界范围内，结直肠癌(CRC)的发病率为10.0%，病死率为9.4%，；发病率呈发达国家高于发展中国家、男性多于女性趋势，且随着年龄增长，发病率显著增加，发达国家确诊CRC的中位年龄为70岁[1-2]，其中早期局限性结直肠肿瘤(Ⅰ～Ⅱ期)病人的5年存活率接近90%。而结直肠癌的早期筛查可预防癌症发生，降低死亡率，减少疾病的治疗费用。结直肠癌通常由良性癌前息肉内的局灶性改变演变而来，早期电子结直肠镜筛查并切除腺瘤型息肉成为了减少CRC发病的主要手段。

针对CRC病人的外周血指标的研究表明，血糖、血脂等代谢因素与结直肠息肉的病理类型有关[3-4]，而对一般的血细胞计数、电解质、肝肾功能指标与息肉病理类型的关系却少有文献报道。本研究旨在分析老年结直肠息肉病人外周血指标与结直肠息肉病理类型之间的关系，确定结直肠腺瘤型息肉的高危因素，构建关于结直肠息肉病理类型的预测模型，以达到辅助判断息肉病理类型的目的。

1 资料与方法

1.1 数据收集 筛查2020年1～6月在南京医科大学第一附属医院老年消化内科住院，并行电子结直肠镜息肉摘除术的≥60岁病人199例，其中男130例，女69例，其中随机取70%总体数据用于模型构建；剩余30%用于模型的内部验证。收集病人的一般信息(性别、年龄、既往史等)、外周血指标、息肉大小(cm2)、息肉最大径(cm)及息肉病理类型。其中外周血指标包括血常规、生化指标、肿瘤指标等。入组标准：(1)病理诊断明确；(2)临床资料完整无缺漏。排除标准：(1)既往有消化道肿瘤病史；(2)严重肝肾功能不全；(3)服用免疫制剂、激素类药物；(4)合并急性感染、严重消化道出血。

1.2 分组标准 结直肠镜病理报告将病理类型分为：增生型息肉、混合型息肉、管状腺瘤、绒毛管状腺癌。根据CRC病理特点[5]，因病理报告中，混合型息肉无法精准区分腺瘤样成分及炎症增生成分的比例，难以直接归类为腺瘤型息肉，本文将病理类型为管状腺瘤、绒毛管状腺癌的息肉定义为腺瘤型息肉，增生型、混合型的息肉为其他息肉，将病人人群分为腺瘤型组及其他型息肉组。

2 结果

2.1 一般资料 共收集2020年1～6月199例行电子结直肠镜检查并行息肉切除术的老年病人资料，其中男133例，女66例。其中根据病理分类，腺瘤型息肉组80例，男58例，女22例，年龄60～90岁，平均(69.6±6.4)岁；其他型息肉组119例，男75例，女44例，年龄60～84岁，平均(68.3±5.8)岁。

2.2 2组临床资料比较 与其他型息肉组比较，腺瘤型息肉组息肉面积(Z=-0.471，P=0.000)、息肉最大径(Z=-0.480，P=0.000)、单核细胞计数(t=9.793，P=0.002)、LMR(t=13.213，P=0.000)、PLT(Z=-2.008，P=0.045)、钾(t=7.769，P=0.006)、NSE(t=4.826，P=0.030)差异存在统计学意义。见表1。

表1 腺瘤型息肉组与其他型息肉组临床资料比较

2.3 腺瘤型息肉的危险因素 将对差异具有统计学意义的指标做Logisitic回归分析构建模型(向前法构建模型剔除了无用单因素)，最终取4个独立危险因素：息肉最大径、血清钾、PLT、单核细胞计数来构建模型。用R语言绘制构建模型的每个独立危险因素的ROC曲线(图1)，取截断值。将独立危险因素转化成二分类变量，其中，定义最大径>0.45 cm的息肉为大息肉，单核细胞计数>0.345×109/L定义为单核细胞升高，PLT计数>177.5×109/L定义为血小板升高，血钾>4.08 mmol/L定义为高血钾。

注：area:息肉大小；max:息肉最大径；K:钾图1 各独立危险因素的ROC曲线及其AUC值

2.4 构建模型 通过R软件构建相关模型，绘制内部验证模型的ROC曲线，取100次内AUC值最大的数据作为最优数据构建二元Logistic最优模型。Y=0.58×(单核细胞升高)-0.41(血小板升高)-0.33(高血钾)+1.26(大息肉)。列线图、校准曲线使其可视化，见图2～4。其中最优模型用于验证集的ROC曲线，其AUC值为0.824，由最优模型数据绘制最优模型的校准曲线，C-Index值为0.709，证明模型的拟合效果好。

图2 最优模型的内部验证ROC曲线

注：mon:单核细胞计数；K:钾；max:息肉最大径图3 诊断模型的列线图

图4 校准曲线

3 讨论

结直肠肿瘤是世界范围内发病率排第三，病死率排第二的肿瘤，近年来，我国结直肠癌发病率逐渐上升，老年病人通常合并的基础疾病较多，结直肠病变、息肉、肿瘤发生率较其他年龄人群明显升高。电子结直肠镜的发展为早期发现并处理结直肠癌癌前病变提供了可能，且被公认为是最直接、快速、准确诊断结直肠息肉、结直肠癌的方法。

结直肠癌通常由腺瘤型息肉及无蒂锯齿状息肉发展而来，其中腺瘤是由小而圆的腺体细胞突变而来，形状不典型，多为长丝状结构，病理定义为绒毛状腺瘤或绒毛管状腺瘤，尤其是绒毛成分超过25%的腺瘤，通常体积更大，更有可能藏匿癌细胞；相比之下，无蒂锯齿状息肉形态平，形状如地毯，由锯齿状或锯齿状腺体组成，与一般的炎性息肉区分较困难[6-7]。而60%～70%的结直肠肿瘤是由腺瘤发展而来的[8]，腺瘤型息肉可以作为结直肠肿瘤的早期筛查突破点。

本研究旨在分析血清学指标与腺瘤型息肉的相关性，构建预测模型，为临床初步判断提供依据。本文主要分析常用外周血指标(包含血细胞计数、营养代谢相关指标、电解质、凝血功能以及常用肿瘤标记物)，探究其在早期评估CRC，尤其是腺瘤型息肉的价值。本研究发现血钾、单核细胞计数、NLR、血小板、NSE、息肉面积、息肉最大径等在腺瘤型息肉与其他型息肉病人间差异存在统计学意义。而进一步将单核细胞、血小板、血钾、息肉最大径纳入腺瘤型息肉的诊断模型。构建最优模型后，内部验证的ROC曲线AUC值为0.824，将其可视化绘制成列线图后，列线图的校准曲线C-Index为0.709，已经有协助临床医师预估腺瘤型息肉风险的价值。

炎症反应影响肿瘤细胞的增殖与侵袭，与传统的锯齿状腺瘤相比，腺瘤中COX-2的表达水平更高，长期服用非甾体抗炎药可降低CRC发病率，炎症过程是影响结直肠息肉发展的影响因素[9-10]； Emir等[11]也发现NLR可作为息肉向肿瘤转化的随访指标，这与本研究中我们发现单核细胞、血小板、NLR可作为结直肠腺瘤型息肉的独立危险因素相符，在内镜明确有结直肠息肉病人的术前血清学指标中，Mo计数越高、PLT水平越低，息肉的肿瘤发展倾向越大。

而针对模型中血清钾水平的探索，目前并未发现电解质与结直肠息肉的直接相关报道。但Iorio等[12]发现肿瘤微环境中的钾通道可介导CRC的侵袭转移， Meng等[13]报道钾的高摄入与结直肠肿瘤的发病率呈负相关，与本研究预测模型提示血钾>4.08 mmol/L的病人人群中，息肉向肿瘤转化的可能小相符。

本研究仍有不足之处：(1)本研究纳入的临床样本数量较小，有待提高样本量及纳入其他因素进一步分析；(2)未进行外部验证。笔者希望在今后补充资料作进一步研究。

综上所述，本研究构建了老年病人结直肠息肉病理预测模型，为临床初步判断提供依据。