不同体质量指数的慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者临床特征分析

李 艳 王麒淇 张宇玲,2 段 甦 张海波,2 王向东,2, 蓝 凤*

(1.北京市耳鼻咽喉科研究所， 鼻病研究北京市重点实验室，北京 100005；2.首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科，北京 100730；3.首都医科大学附属北京同仁医院过敏科，北京 100730)

慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitis，CRS)是一种高度异质性的鼻腔和鼻窦黏膜的慢性炎症性疾病。目前根据是否伴发息肉将CRS分为慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRS with nasal polyps, CRSwNP)和慢性鼻窦炎不伴鼻息肉(CRS without nasal polyps, CRSsNP)两种临床亚型[1]。2型T辅助细胞(type-2 T helper cell, Th2)介导的2型炎症为主的CRSwNP患者经规范药物和手术治疗后，仍有高复发率和再次手术率[2]，且易合并哮喘，症状相对更为严重[3-4]。2016年王向东团队[5]发现北京地区CRSwNP患者主要是Th2/Th1/Th17混合型，最新研究[6]显示，CRSwNP患者嗜酸性粒细胞阳离子蛋白水平呈不断增高趋势，2型炎症为主的CRSwNP逐渐成为我国的主要表型[5,7]，然而出现这种转变的具体原因尚不明确。研究[8]显示，空气污染物的暴露可能是加重慢性鼻窦炎疾病严重程度的重要因素之一，其他社会环境因素如生活方式、饮食是否会加重CRSwNP病情，目前仍不清楚。

随着社会经济快速发展，最新发表在《柳叶刀》杂志的统计数据[9-10]显示，2004年到2018年，中国人体质量指数(body mass index, BMI)从22.7 kg/m2上升到24.4 kg/m2，肥胖率从3.1%上升至8.1%，青少年BMI指数亦逐年增加。研究[11]显示，BMI指数与青春期女性患哮喘的风险成正相关；韩国的一项最新研究[12]表明，肥胖人群CRSwNP患病率较高，且症状更为严重。然而我国不同BMI指数的CRSwNP患者临床特征仍不清楚，合并哮喘或复发情况也尚不明确。

本研究分析不同BMI指数的CRSwNP患者合并哮喘的比例和再手术率是否存在差异，希望为后续精准干预CRSwNP患者的病情，提供个体化治疗的参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

将2013至2019年在首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科和鼻过敏科接受鼻内镜手术的448例CRSwNP患者作为病例组，308例接受鼻中隔偏曲手术且无其他鼻部疾病的患者作为对照组。本研究通过首都医科大学附属北京同仁医院伦理委员会批准(批号：TREC2011-21，TRECKY2019-027)，所有患者均签署了知情同意书。

1.1.1 CRSwNP患者入组和排除标准

(1)入组标准：CRSwNP诊断标准参照《中国慢性鼻窦炎诊断和治疗指南(2018)》[13]以及《欧洲鼻窦炎和鼻息肉意见书(Europeanpositionpaperonrhinosinusitisandnasalpolyps2020,EPOS2020)》[14]，患者主要临床表现为鼻塞，黏性或黏脓性鼻涕，或伴有头面部胀痛，嗅觉减退或丧失；鼻部慢性炎症症状大于12周并经内窥镜检查有鼻息肉。CRSwNP患者的哮喘的诊断标准参照《支气管哮喘防治指南(2020年版)》[15]，患者同时合并反复发作性喘息、气促等临床症状，并由呼吸科医生根据症状和肺功能测试确诊。所有入组患者年龄均大于18周岁。根据EPOS2020，CRSwNP再次手术的患者为招募前因CRSwNP接受过鼻内镜手术治疗的患者，再次手术率为招募前因CRSwNP接受过手术的患者/总招募患者数。过敏史的判定标准：血清过敏原及IgE检测或皮肤点刺实验阳性，或有鼻痒、流清涕、打喷嚏等典型过敏症状的患者，或既往明确诊断为过敏性鼻炎患者。

(2)排除标准：①真菌性鼻窦炎，单侧鼻息肉，囊性纤维化，黏液囊肿，鼻腔鼻窦良、恶性肿瘤；②患有免疫缺陷性疾病或自身免疫性疾病者；③使用口服或鼻喷糖皮质激素4周或抗生素2周[16]。

1.1.2 对照组患者入组和排除标准

(1)入组标准：接受鼻中隔偏曲手术的患者，所有入组患者年龄均大于18周岁，过敏史判定标准同CRSwNP组。

(2)排除标准：①合并CRS、真菌性鼻窦炎，单侧鼻息肉，囊性纤维化，黏液囊肿，鼻腔鼻窦良、恶性肿瘤等其他鼻部疾病患者；②合并哮喘及其他自身免疫性疾病患者；③使用口服或鼻喷糖皮质激素4周或抗生素2周[16]。

1.2 资料收集

通过查阅患者病历档案资料收集入组患者的相关信息，内容包括：患者年龄、身高、体质量、术前常规采集外周血标本中嗜酸性粒细胞百分比、是否合并过敏史、是否再次手术，以及是否合并哮喘等。

1.3 BMI分组方法

根据世界卫生组织制定的BMI标准[17]将所有受试者分为2组：非超重组(BMI<25.0 kg/m2)、超重&肥胖组(BMI ≥ 25.0 kg/m2)。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 CRSwNP患者与对照组临床特征分析

CRSwNP患者共448例，其中男性290例，女性158例；对照组患者共308例，其中男性206例，女性102例。两组患者的性别及BMI差异均无统计学意义(P>0.05)。CRSwNP患者的年龄、外周血嗜酸性粒细胞百分比及伴过敏史比例均高于对照组，组间差异有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

2.2 不同性别CRSwNP患者的临床特征分析

结合性别将CRSwNP患者进行再分组，男性和女性CRSwNP患者间年龄、外周血嗜酸性粒细胞百分比、伴过敏史比例以及再次手术率差异均无统计学意义(P>0.05)。女性患者合并哮喘的比例高于男性患者组(31.6%vs20.7%)，男性超重患者多于女性，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

2.3 不同BMI级别CRSwNP患者临床特征分析

超重&肥胖组CRSwNP患者外周血嗜酸性粒细胞百分比明显低于非超重组，差异有统计学意义(P<0.05)。年龄、伴过敏史比例、合并哮喘以及再次手术率比较，两组间差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

2.4 不同性别和BMI级别CRSwNP患者合并哮喘和再次手术率的情况

结合不同性别和BMI级别对CRSwNP患者进行再分组显示，女性超重&肥胖的CRSwNP患者年龄和再次手术率显著高于非超重的患者，外周血嗜酸性粒细胞百分比低于非超重组患者，差异均有统计学意义(P<0.05)。男性超重&肥胖患者外周血嗜酸性粒细胞百分比低于非超重患者，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表1 CRSwNP患者与对照组临床特征比较Tab.1 Demographic and clinical characteristics of CRSwNP patients and control subjects

表2 不同性别CRSwNP患者临床特征比较Tab.2 Clinical characteristics of CRSwNP patients with different genders

表3 不同BMI级别CRSwNP患者临床特征比较Tab.3 Clinical characteristics of CRSwNP patients with different BMI levels

表4 不同性别、不同BMI级别CRSwNP患者合并哮喘和再手术率的情况Tab.4 Rate of asthma comorbidity and revision surgery rate in CRSwNP patients with different genders and BMI levels

3 讨论

哮喘是CRSwNP复发的危险因素之一，两者并存时治疗非常棘手，严重影响患者的生活质量。研究[2]显示，以2型炎症为主的CRSwNP患者常合并哮喘，且在规范化药物治疗和内镜鼻窦手术后，仍有高达36.8%的患者需要进行再次手术。流行病学研究[9-10]表明，随着经济发展，中国超重和肥胖患者比例逐年增多。肥胖是多种慢性疾病的高危因素[18]，也是哮喘的独立危险因素[19]。基于以上情况，本研究首次探讨我国不同性别、BMI的CRSwNP患者与合并哮喘以及再次手术的相关性，为CRSwNP患者提供个性化的精准治疗方案提供有利的依据。

美国的Stevens等[20]研究显示，虽然男性较女性更易患CRSwNP，但是有趣的是，患有CRSwNP的女性鼻窦黏膜炎症更严重，更易合并哮喘和再次手术。本研究显示，女性患者合并哮喘比例明显高于男性患者，这可能与女性患者性激素水平有关。研究[20-21]显示，雌激素能直接活化嗜酸性粒细胞，并能促使肥大细胞脱颗粒参与2型炎症发生发展。

来自韩国Ahn等[22]的研究显示，男性、肥胖是CRSwNP的高危因素，中国台湾[23]和挪威[24]的横断面研究显示，肥胖是影响CRS发病的危险因素，但我国大陆尚无相关研究报道。本研究显示，超重&肥胖组和非超重组CRSwNP患者间合并过敏、哮喘以及再次手术率差异均无统计学意义(P>0.05)。进一步将CRSwNP患者根据不同性别和BMI进行分组再分析，结果显示，女性超重&肥胖的CRSwNP患者再次手术率显著高于非超重的患者。这可能与女性患者雌激素水平和肥胖导致的慢性炎症有关。研究[25]显示，孕酮和雌二醇可促进气道高反应性，雌二醇能够促使肥大细胞脱颗粒并能活化嗜酸性粒细胞[20-21]。另一方面肥胖可导致一系列代谢改变，如胰岛素抵抗导致炎症、氧化应激、内质网应激、脂毒性和线粒体障碍等系统性和组织特异性代谢缺陷[12]。肥胖通过增加13-S-羟基十八碳二烯酸和氧化应激引起上皮细胞线粒体功能障碍进而导致上皮损伤[26]；与此同时，肥胖患者血清瘦素浓度显著升高，升高的瘦素能进一步活化T细胞和2型固有淋巴细胞参与2型炎症的发生发展[27]。而嗜酸性粒细胞型CRSwNP患者血清中瘦素浓度也明显增高，并与息肉组织内嗜酸性粒细胞浸润成正相关[28]，上述研究提示，雌激素和肥胖可能是加重CRSwNP患者鼻黏膜局部炎症的重要因素，然而雌激素与肥胖因素是否存在叠加作用以及具体作用机制仍需要进一步深入研究。

此外，本研究显示，与正常对照组相比，CRSwNP患者平均年龄偏大；女性超重&肥胖的CRSwNP患者平均年龄高于非超重患者，差异具有统计学意义。研究[29]表明，老年人体处于慢性低度炎症状态：白细胞介素6和C反应蛋白等促炎标志物增高，氧化应激损伤也随着年龄的增长而增加。进一步研究[30]显示，CRS患者及正常对照组鼻黏膜上皮细胞钙结合蛋白S100A8/9的表达随年龄的增长而明显降低，提示鼻上皮细胞屏障功能障碍可能与衰老相关，然而衰老是如何参与CRSwNP的发生发展需要进一步探索。

因研究时间和CRSwNP患者的人群特性，本研究的局限性在于未能将肥胖组作为单独一组与其他BMI级别的患者进行对比分析，从而无法得知肥胖组和超重组间在疾病严重程度上差异是否存在统计学意义。由于早期标本大多用尽，文中缺乏对标本进行息肉内在型的分析。此外，由于儿童CRSwNP发病率极低，临床数据收集困难，本研究缺少对未成年CRSwNP患者的数据分析，本研究为单中心研究，虽然收集的CRSwNP患者和对照组患者在样本量和性别分布上等无统计学意义，但是仍然存在地区等社会因素偏倚，需要进一步进行多中心长时间的随访调查以确定性别和BMI对不同内在型和不同年龄CRSwNP患者复发的影响。

综上所述，本研究提示，女性超重&肥胖的CRSwNP患者更易复发，因此控制体质量至少对女性超重&肥胖患者的防控可能起到积极作用，但该推测仍需长期随访以及前瞻性随机双盲的临床试验进一步验证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明李艳：研究设计，论文撰写；王麒淇：论文撰写，数据分析；张宇玲、张海波：数据获取、分析；段甦、王向东：研究设计，数据提供；蓝凤：研究设计，论文审定。