踝关节腔内注射富含血小板血浆治疗慢性踝关节骨性关节炎的疗效及安全性分析

魏芳远 曲峰 张明珠

骨性关节炎（osteoarthritis，OA）是中老年人常见、多发及难治的一种慢性退行性疾病。最新数据显示，骨关节炎影响了全球7%的人口，超过5 亿人受累［1］。在我国发生足踝骨性OA 的病人约占总人口的1%，其中大部分为创伤后踝关节骨性OA，约占70～78%［2-3］，是50 岁以上病人足踝部疼痛的主要原因。研究表明，近年来踝关节骨性OA 的发病年龄出现了逐步年轻化的趋势，在喜欢体育运动的年轻人中尤为突出［4］。踝关节OA 对人类的威胁正在迅速增加，对其研究也变得迫切和重要。踝关节OA的治疗方式主要分为保守治疗和手术治疗，其目的是改善运动功能和控制疼痛，改善生活质量［5-6］。手术治疗一般都应用于终末期踝关节炎，手术创伤较大，术后恢复时间较长，部分病人还可能出现手术相关的并发症。因此，临床迫切需要一种既能减少关节疼痛、改善足踝部运动功能，又延缓OA 进展，防止畸形发生和加重的非手术治疗方法。

目前临床上非常有价值治疗踝关节OA的方法是关节内注射富含血小板的血浆（platelet-rich plasma，PRP）［7-8］。PRP 是一种自体血液产物，主要含有浓缩血小板和生长因子。生长因子促进局部血管生成，调节炎症，抑制分解代谢酶和细胞因子，还可以募集干细胞和成纤维细胞到损伤部位并诱导制造更多的生长因子［9］。踝关节OA病人，局部关节腔内注射PRP，可以加速软骨修复，促进自然愈合［10-11］。但是其最优化的注射剂量和频率仍未明确。本研究旨在观察踝关节腔内两次无菌注射PRP，治疗踝关节OA病人的疗效，并评估该疗法的安全性。

资料与方法

一、纳入标准与排除标准

纳入标准：①年龄大于20岁；②经保守治疗6个月以上仍有踝关节疼痛；③Takakura踝关节OA分级为Ⅰ～Ⅲa 级；④疼痛视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）评分≥3分；⑤正常活动，没有卧床或坐轮椅，能够在没有助行器、拐杖的帮助下行走30 m。

排除标准：①患侧下肢骨科手术史；②足踝部有活动性感染；③1 年内接受过踝关节镜检查，6 个月内接受踝部注射类固醇或透明质酸；④曾接受过抗凝剂或免疫抑制剂治疗，有类风湿关节炎病史、痛风，或任何其他炎症性关节病。

二、一般资料

2018年1月至2020年3月于本院治疗的43例慢性踝关节OA病人纳入本研究，其中男23例，女20例；年龄为（43.52±5.33）岁（30～65 岁）；左踝关节26 例，右踝关节17 例；病程为（12.21±2.66）年（9.5 个月～25年）；踝关节内翻损伤23例，踝关节外翻损伤13例，其他7例。

三、治疗方法

PRP的制备采用山东威高高分子医院材料有限公司套装，由同一组人员按套装说明制备。在入组当天及首次给药后第六周分别采集病人肘前静脉血40 mL，使用含抗凝剂的无菌离心管进行离心：半径15 cm、2 000 r/min 离心10 min。吸除并丢弃下层红细胞约16 mL，剩余血浆再次离心后，吸除并丢弃上层大部分血浆，获得PRP 4 mL。通过这种方法获得的PRP血小板浓度约为正常血浆中的6倍。使用无菌技术注射到踝关节腔内，给药后患足制动并抬高24 h，2周内可进行日常活动，同时避免剧烈运动。给药后3 d内避免注射部位接触水以防感染。如无禁忌，所有病人将在首次给药后6周接受第二次注射。

四、观察指标及评价标准

记录病人治疗前及踝关节腔内两次注射PRP后3、6 及9 个月VAS 评分、美国足踝外科医师协会（American Orthopaedic Foot and Ankle Society，AOFAS）踝与后足功能评分系统、足踝能力评分（foot and ankle ability measure，FAAM），收集治疗期间药品不良反应发生情况。

五、统计学分析

应用SPSS 25.0软件（IBM公司，美国）进行数据统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，治疗前后的VAS 评分、AOFAS 评分、FAAM评分均采用配对t检验。检验水准取双侧α=0.05。

结 果

病人治疗3 个月后VAS 评分为（2.67±1.18）分，6个月为（2.3±0.81）分，9个月为（6.66±1.39）分，与治疗前［（7.54±1.36）分］比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。与治疗前比较，VAS评分在治疗后3、6、9个月分别下降64.7%、69.5%和11.7%。

病人治疗3 个月后AOFAS 为（78.65±6.26）分，6 个月为（83.35±6.83）分，与治疗前［（60.78±6.31）分］比较，均明显增加（P＜0.05）；治疗后9 个月为（64.39±6.42）分，与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

病人治疗3 个月后FAAM 评分为（72.13±5.38）分，6个月为（80.96±6.49）分，与治疗前比较［（58.96±4.84）分］，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后9个月为（62.04±5.42）分，与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

所有病人注射耐受良好，未观察到严重不良事件。其中2例病人发生了短暂的注射后疼痛，给予制动及间断冰敷对症处理后，疼痛及活动受限在注射后3 d内消失。所有病人均无伤口感染、发热、皮疹、下肢深静脉血栓形成、小腿肌肉萎缩等并发症发生。

讨 论

文献报道踝关节OA病人的生活质量和身体活动功能与髋关节OA、终末期肾病或充血性心力衰竭相当［12］，严重危害了病人的日常生活和工作。与髋关节和膝关节OA 相比，关节置换术是重度踝关节OA病人的优化治疗方案，而保守治疗踝关节OA病人临床效果有限。本研究通过分析踝关节内两次注射PRP 治疗踝关节OA 的有效性和安全性，探索一种新的踝关节OA保守治疗方法。

VAS 评分是一种非针对性的疼痛量表，简单、操作性强，是评估临床有效性常用的量表。Jensen等［13］认为使用VAS 评分评价慢性疼痛缓解的程度时，采用百分数表示比用绝对数表示偏倚小，并提出VAS评分值下降33%才具有临床意义。对于慢性踝关节功能障碍改善情况，本研究使用国际上常用的评分系统，即AOFAS评分和FAAM评分。AOFAS是临床中常用于评价踝关节功能的经典量表；FAAM则是目前最流行的病人足踝功能自评量表之一。本研究将医生评价和病人主观评价相结合，能够多维度、系统性评估治疗效果。

文献表明，关节腔内注射PRP 治疗踝关节OA，显示其治疗效果优于关节腔内注射透明质酸钠［14］。但是注射需现场提取，操作相对复杂，费用较高，长远效果不明确。如何优化注射的频率，剂量，才能最大临床获益，一直没有定论。既往研究表明［15-16］，单次给药，或是间隔两周3 次给药的方法，VAS 评分、AOFAS评分等最大改善发生在注射后3个月。改善踝关节OA病人的疼痛和功能，持续时间长达24周。最大改善程度在前3个月，分析原因，可能为早期的安慰剂效益，但缺乏随机、对照、安慰剂试验数据支持。本研究选择4 mL PRP无菌注射至踝关节腔，间隔6 周，再给予第二次注射。既保证在安全剂量范围内操作，也力求治疗效果的持续性和稳定性。结果显示，治疗后3、6、9 个月VAS 较治疗前分别平均降低了64.7%、69.5%和11.7%。3个月和6个月疼痛明显缓解，而且临床效果显著。9个月时，缓解仅为11.7%，虽然与治疗前比，差异有统计学意义（P＜0.05），但是疼痛缓解率未到达30%，说明临床疗效已经不明显。AOFAS 评分和FAAM 评分在治疗后3 个月明显升高，6 个月时增长趋势降低，说明踝关节运动与功能评分较治疗前明显改善，临床效果维持到6个月。9个月时，AOFAS评分和FAAM评分与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05），临床效果不佳。

相关文献中报道［7］，20 例踝关节OA 病人，共接受3次踝关节腔内注射PRP的治疗方案（2 mL/次），每次间隔两周，但是数据表明，疼痛及功能改善仅能维持12 周。本研究针对踝关节OA 病人，采用第1、6 周接受PRP 治疗（4 mL/次），数据显示可以明显改善疼痛及足踝运动功能障碍，疗效至少可以维持6个月。初步提示适当延长注射周期，增加单次注射PRP 剂量，不仅可以维持良好的临床效果（效果维持6 个月），而且减少注射次数，降低了感染风险及相关医疗费用。目前荷兰正在开展一项多中心、分层、阻断、随机、双盲、安慰剂对照试验方案［17］，采用2 mL PRP或安慰剂，在超声引导下使用无菌技术注射到受影响的踝关节内，6周时接受第二次注射，旨在评估PRP 注射治疗踝关节OA 病人的临床有效性。如果获得阳性数据，则将为PRP作为非手术方式治疗踝关节OA提供更为科学严谨的临床依据。

本试验的局限性：首先，纳入本研究的均为踝关节OA病人，样本量有限，故本研究未设立空白对照组，在今后的研究中，应加大样本量，设置合理的治疗对照；其次本院足踝外科中心应用PRP治疗足踝疾病的时间尚短，随访病人较为困难，观察周期仅为9个月。但本研究数据初步显示临床疗效可能维持半年以上，今后需不断优化PRP 治疗方案，延长观察周期，探索更为安全、有效、经济的治疗方案。

总之，踝关节腔内两次注射PRP 可有效缓解慢性踝关节炎病人疼痛及运动功能，无严重不良反应。