复杂双叶多发性结肠直肠癌肝转移外科治疗策略

包 全， 邢宝才

（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肝胆胰外一科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142）

肝脏是结肠直肠癌最常见的转移器官，约50%的结肠直肠癌病人在疾病进程中会发生肝转移。结肠直肠癌肝转移灶切除是病人获得长期生存的主要手段，5年生存率可达50%～60%[1]。然而，所有结肠直肠癌肝转移病人中，仅约20%为初始可切除。对于初始不可切除的结肠直肠癌肝转移病人，一般先选择转化性化疗，使肿瘤缩小，争取手术机会。尽管药物治疗有效率很高，但仍有70%左右的病人无法转化为可切除。不可切除的常见原因之一是病人的结肠直肠癌肝转移灶多发、分散，特别是那些双叶分布、位置深在以及临近血管的多发性复杂结肠直肠癌肝转移病人，技术上难以切除或预计切除后残余肝不足。随着针对结肠直肠癌肝转移的局部治疗手段趋于多样化，许多以往认为无法切除的结肠直肠癌肝转移灶可通过外科技术或联合局部治疗手段达到无瘤状态，从而延长生存期，甚至治愈。本文针对当前这类复杂双叶多发性结肠直肠癌肝转移的外科治疗策略展开阐述。

外科切除理念的转变

近年来，随着对结肠直肠癌肝转移生物学行为的认识深入和临床实践积累，结肠直肠癌肝转移外科治疗领域有三个方面的转变。第一，评判结肠直肠癌肝转移灶的外科技术可切除性。以往受限于转移灶数目、大小和分布的标准已被摒弃，取而代之的是现行的标准，即不受数目限制，只要能切除所有肿瘤而保留足够有功能的剩余肝，即为外科可切除。第二，结肠直肠癌肝转移手术安全切缘的宽度不断缩小直至R1切缘(＜1 mm)。尽管R0切缘仍是手术追求的金标准，但对于生物学行为较好的结肠癌肝转移灶，特别是化疗有效的病人，研究表明，肝切除R1切缘是可以接受的，而不是排除在结肠癌肝转移外科治疗之外[2]。第三，存在肝外可切除病灶或可控的肺转移灶时，手术或联合局部手段治疗结肠直肠癌肝转移灶争取达到无瘤状态，可能让病人生存获益。基于上述三个方面的理念，结肠直肠癌肝转移的手术适应证范围扩大，并为不同局部治疗手段治疗复杂多发性结肠直肠癌肝转移提供理论依据。

肝切除联合术中热消融

局部热消融是肿瘤微创治疗方法之一，通常是在影像学引导下将针型器具插入肿瘤内部，改变局部温度造成组织坏死，覆盖整个瘤体，达到原位灭活肿瘤的目的。近年，局部热消融技术在肝肿瘤治疗中起到越来越重要的作用，以射频消融和微波消融在临床应用较广泛，其有效性和安全性得到证实。术中热消融一般是与肝切除联合治疗多发肝转移。结肠直肠癌肝转移灶不可切除的主要原因是病灶多，且分散于多个不同肝段或肝叶，单纯手术切除所有病灶必将同时切除过多的功能性肝组织，往往因剩余肝不足而无法手术。对此类病人，术前仔细阅片标记每个病灶，根据体积、部位讨论决定哪些可切除(靠近边缘病灶)，哪些可行热消融(深部病灶)。最终目的是在确保根除癌灶的同时尽可能保留足够的功能性肝组织，使原本无法手术的病人通过切除+消融治疗手段达到无瘤状态。早在2005年就有研究表明，对不可切除的结肠直肠癌肝转移病人，手术切除联合射频消融的中位生存期达36个月，2年生存率为67%[3]。2012年的一项研究中，联合术中消融的5年生存率为43%[4]。2017年的一项研究中，通过与单纯肝切除进行匹配对照，进一步证明肝切除联合术中消融的有效性(5年生存率57%比61%，P=0.649)[5]。这些研究，中位结肠直肠癌肝转移灶数量达5个，都是外科不可切除的病人。通过联合术中消融，将这部分病人转化为“可局部治疗”，获得很好的预后。在复发率方面，几项研究3年复发率在71%～90%，与单纯肝切除比较，差异无统计学意义。需强调的是，为保证消融灭活的完全性，要严格把握术中热消融的指征，一般是从体积、数目和位置方面考虑。其中，体积是消融的最重要指标。根据回顾性研究的结果，目前普遍接受的是肿瘤直径＜3 cm[6-7]。但最近的荟萃研究发现，直径≤2 cm的肿瘤进行消融的长期生存与手术切除近似，而直径＞2 cm的病灶明显差于手术切除[8]。因此，肿瘤直径≤2 cm作为消融治疗的标准可能更合理。肿瘤数量方面，经皮消融指南推荐1～3个病灶为宜，最多不超过9个[7]。而术中消融无个数限制。只要将所有病灶消融，且预期剩余肝功能允许，多个病灶的术中消融完全可接受。笔者中心多次行10个以上病灶术中消融，术后均无严重不良反应。肿瘤位置选择上，当肿瘤邻近血管时，热能会随着血流流失，导致消融不完全，也就是所谓的“热沉降效应”。笔者实际操作过程中发现，只要不邻近较大的血管，小血管旁的肿瘤消融后局部复发并不多见。因此，肝切除联合术中消融对于复杂双叶多发性肝转移病人非常有效，热消融已成为外科切除外首选的结肠直肠癌肝转移灶局部治疗手段。

肝转移切除联合立体定向放射治疗

虽然部分不可切除多发性结肠直肠癌肝转移通过切除+消融的方式能达到无瘤状态，但常会遇到1个或几个病灶因紧邻主要血管而不能切除或消融的尴尬局面。此时剩余病灶可联合立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy,SBRT)，实现较好的局部控制，延长生存期。SBRT是一种特殊的外照射技术，其特征是高精确性、高适形性、单次高剂量及较少的分割次数，达到类似外科切除的疗效。目前，结肠直肠癌肝转移切除联合术后SBRT在结肠直肠癌肝转移病人中更多地用于邻近主要血管或胆管的不可切除肿瘤，以达到无瘤状态，在一定程度上弥补热消融治疗结肠直肠癌肝转移灶的短板。2016年，欧洲肿瘤内科学会指南首次推荐SBRT，应用于部分不适合手术或射频/微波消融的结肠直肠癌肝转移病人局部治疗策略[9]。SBRT治疗结肠直肠癌肝转移有多项前瞻性临床研究，证实其有较好的局部控制效果。2018年，意大利学者对SBRT在结肠直肠癌肝转移中的应用进行系统回顾。共18篇文献、656例纳入研究。跨越2006—2017年共12年的时间。总体未见高证据级别的文献，且各研究SBRT使用的方法、剂量、次数都不尽相同。总体1和2年的局部控制率为67%和59.3%，1和2年的总体生存率为67.18%和56.5%[10]。剂量是影响SBRT疗效最关键的因素。一般而言，剂量与局部控制呈正相关。因此，若累及器官允许，结肠直肠癌肝转移治疗的SBRT剂量应相对激进。肿瘤体积是影响SBRT疗效的另一个关键因素。肿瘤体积越小，局部控制率越高。有文献报道，直径＜3 cm的病灶，2年局部控制率达到100%[11]。SBRT具有较高的安全性。多数研究显示，无超过3级的严重早期或晚期放射损伤。值得注意的是，2018年密歇根大学的研究表明，对于直径≥2 cm的结肠直肠癌肝转移灶，接受SBRT的病人局部无进展期明显优于射频消融[12]。因此，对于较大的肿瘤不适合手术切除，可行SBRT，而不是勉强进行消融治疗。总之，虽然缺乏高级别证据，但SBRT的疗效仍较好，应在结肠直肠癌肝转移的治疗中占有一席之地。特别是对于多发性肝转移的局部治疗手段，是有益的补充，值得临床进一步推广应用。

门静脉结扎的分期肝切除

门静脉结扎或栓塞是治疗不可切除肝脏肿瘤的外科转化手段。通过介入、超声穿刺进行栓塞或手术结扎一侧门静脉，使对侧肝脏代偿增生，然后二期切除患肝，从而通过两次手术切除肿瘤。结肠直肠癌肝转移的治疗中，因化疗药物的有效率较高，一般并不是由于肿瘤过大而行门静脉结扎或栓塞，而是更多见于双叶多发性不可切除结肠直肠癌肝转移灶。第一次手术切除一侧肝叶所有病灶，同时结扎对侧肝门门静脉，待切除侧肝叶代偿增大后再行结扎侧半肝切除，最终切除全部结肠直肠癌肝转移灶。近年来，该方法在结肠直肠癌肝转移病人中的应用逐渐减少。主要有以下原因：①高效的化疗使巨大肿瘤充分缩小，避免大范围肝切除；②前述的局部治疗手段充分应用且疗效确切，在肿瘤损毁的情况下，最大限度地保留肝实质；③门静脉结扎或栓塞两次手术间隔期间，存在肿瘤进展或残余肝不足，造成无法两次手术的窘境。尽管如此，门静脉结扎或栓塞以及近期出现的联合肝脏离断和门静脉结扎的分次肝切除术仍是解决肝肿瘤切除剩余肝不足的重要手段和补充，但其应用不宜优先考虑。

外科治疗策略的合理选择

初始不可切除的结肠直肠癌肝转移病人，首先要合理选择转化化疗方案，基于基因状态、原发灶部位、肿瘤大小和数目及身体状况等综合考虑。一般选择两药、三药联合靶向药物。目的是通过更有效的化疗尽快达到缩小肿瘤的效果。即使不能完全达到外科切除，也为外科联合局部治疗手段创造条件。未转化为外科可切除的复杂双叶多发性肝转移病人，不能手术的主要原因是预计切除后剩余肝不足。首先可尝试外周病灶切除+深部病灶消融/SBRT的外科治疗策略，在切除/损毁病灶的同时，保留更多肝实质，从而达到无瘤状态。其中，热消融因其疗效确切作为首选，而SBRT目前仅适用于邻近大血管无法切除或难以消融的病灶。以往常见的门静脉结扎/栓塞的分期肝切除术或联合肝脏离断和门静脉结扎的分次肝切除术，虽可能达到全部切除肿瘤的效果，但随着高效化疗的出现以及局部治疗的丰富，其应用逐渐减少。对于一侧肝叶肿瘤数目过多，消融难以全部处理，而对侧剩余肝预计不足时，可考虑采用。

笔者对此类疾病在临床实践的体会如下：①局限于肝脏的不可切除结肠直肠癌肝转移灶，除非有不可控的肝外转移，否则均应视为潜在可切除或可转化。②全程有效化疗是切除联合局部治疗的基石，应做好围术期化疗管理和实施。③热消融和SBRT应严格把握指征，同时对病灶的数目、大小及位置作精准评估，以达到最佳的局部损毁效果。

结 语

对于不可切除的复杂双叶多发性结肠直肠癌肝转移，应充分考虑结肠直肠癌的特点和生物学行为，选择反应率高、安全速效的转化方案，争取转化为可切除。如通过药物治疗仍不可手术切除，不要轻易放弃局部治疗的可能，应运用手术切除联合多种局部治疗手段，互相补充，争取达到无瘤状态，延长生存期，甚至治愈。随着更多高水平临床研究的开展，此类复杂多发性结肠直肠癌肝转移在局部治疗方面会有更多选择，使更多病人受益。