肝癌肝移植全过程管理及治疗进展

冯 浩， 吕子成， 夏 强

（1.上海交通大学医学院附属仁济医院肝脏外科，上海 200127；2.上海市器官移植研究所，上海 200127；3.上海市器官移植与免疫工程技术研究中心，上海 200127）

肝移植是治疗包括肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)、肝内胆管癌和转移性肝肿瘤在内终末期肝病的有效手段之一。根据2019年中国肝移植注册网站(CLTR2019)统计，我国肝肿瘤肝移植2 252例/年，占肝移植总数的44.4%，恶性肿瘤的5年生存率为59.7%。从全球视角来看，按美国多中心HCC移植联盟统计，符合米兰标准的HCC肝移植术后5年总生存(overall survival,OS)率和无复发生存(recurrence free survival,RFS)率分别为71.3%和68.2%；超米兰标准的肝移植术后5年OS率和RFS率分别为60.2%和53.8%[1]。肝内胆管癌肝移植5年OS率和RFS率分别为42%(29.0%～55.0%)和38%(27%～50.0%)[2]。结肠直肠癌肝转移肝移植5年OS率和RFS率分别为50.5%(39.0%～61.0%)和 25.6%(16.2%～36.0%)[3]。肝继发性神经内分泌肿瘤肝移植5年OS率为63%[4]。移植术后肿瘤复发仍是影响肝移植远期预后的主要因素，而改善这一预后需从术前精准评估、多学科临床路径讨论、等待期间的新辅助系统治疗及局部术前降期、肝源质控与评估、手术规划与围术期管理、术后免疫调节与辅助治疗和远期随访等多个环节进行全流程、全生命周期的闭环管理，并不断提升各个环节的治疗和管理水平，改善病人的远期预后。

移植肿瘤学理念和HCC肝移植全过程管理

移植肿瘤学是包含移植学与肿瘤学等多个学科的新理念，其目的是提高病人的生存期和生活质量。肝移植在肝胆恶性肿瘤的应用依赖于4个支柱(4“E”)：推动肝肿瘤多学科治疗(包括肝移植)不断进展(Evolution)；系统认识肿瘤新发、复发与移植免疫，阐明(Elucidation)受者的自我与非我识别系统关联；探索(Exploration)不同HCC的发病机制和肝移植等创新治疗在不同肝肿瘤中的共性特点；拓展(Extension)外科肿瘤学的外延和边界。移植肿瘤学理念从宏观视角认识移植肿瘤的全过程，系统地将原发肿瘤的发病机制、免疫调节与免疫抑制、肿瘤治疗等领域进行整合[5]。

HCC肝移植全过程管理的主要环节

HCC肝移植的全过程管理是移植肿瘤学理念在临床诊疗中的具体实践。其从移植外科学、移植肿瘤学和移植免疫学的角度，将移植学与肿瘤学视为一个整体，移植不再只是处理肿瘤的手段，而是与肿瘤新发及复发环环相扣、相互作用的主体，从而把肝胆肿瘤的治疗和研究提升到新的水平[6]。

HCC肝移植的全过程管理包括10个环节：①病人的精准筛选；②多学科讨论并制定术前新辅助系统治疗和局部降期方案；③新辅助治疗的阶段评估与风险预测；④等待期并发症管控及移植前评估；⑤肝源评估与病人术中再评估；⑥围术期与术后并发症处理；⑦术后免疫调节方案；⑧分子病理学与辅助治疗；⑨复发监测与复发肿瘤的治疗；⑩远期随访。

HCC肝移植全过程管理团队应包括移植外科团队、病理及分子诊断团队、临床队列数据库和生物全息样本库团队、多学科肿瘤综合诊疗团队和分子肿瘤学团队、移植监护单元(transplantation intensive care unit，TICU)、内科团队、随访团队和智能主动随访平台。移植外科团队主要负责病人筛查诊断、知情、等待列表管理、手术方案制定、肝源质控与评估及术后免疫调节等。病理及分子诊断团队主要负责明确病人的病理诊断、分子分型及关键治疗靶点表达与突变。临床队列数据库和生物全息样本库团队用于移植肿瘤学的临床与转化研究。多学科肿瘤综合诊疗团队负责制定术前新辅助系统治疗和局部降期方案、新辅助治疗阶段性评估、等待期多学科并发症管控及术后辅助治疗方案的确定。分子肿瘤学团队寻求分子表达谱和生物信息学阐释的临床意义，并用于成药靶点选择。TICU及内科团队主要负责围术期和术后并发症的管理。智能主动随访平台可通过具有院内数据自动抓取、异常指标主动提醒的医患互动手机软件实现。

HCC肝移植的多学科诊疗

HCC多学科协作诊疗(multi-disciplinary treatment，MDT)和综合诊疗是实现HCC全程多学科规范化管理的关键举措。2014年，我国第一部HCC的MDT专家共识发表，之后历年的《原发性肝癌诊疗规范》均对HCC的MDT模式加以强调。2021年，第2版的肝胆恶性肿瘤美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南[7]中明确提出，MDT应贯穿在活检策略、综合治疗方案选择及手术方案制定过程中。Jia等[8]总结约翰霍普金斯医学院2019年通过MDT的100例HCC和76例胆道癌(biliary tract cancer,BTC)，研究发现MDT可显著提升病人预后。3%HCC和8%BTC病人经过MDT改变原有诊断和临床分期。28%HCC和31%BTC病人在MDT后改变指南推荐的原有治疗方案，这些病人均从新诊疗意见中获益，可见MDT模式在个体化诊疗中的重要作用。

HCC肝移植的新辅助治疗

新辅助治疗是指对于符合手术适应证的恶性肿瘤病人，通过治疗来缩小肿瘤体积、增加R0切除率、减少远处转移和降低复发率，从而提高病人OS的一种治疗策略[9-10]。对于HCC肝移植的新辅助治疗定义如下：对具有高复发风险的HCC肝移植病人进行术前的系统治疗和局部降期干预，通过缩小肿瘤体积、减轻门静脉癌栓、减少循环肿瘤细胞数量等降低肿瘤负荷的手段，降低移植术后肿瘤复发率，从而提高术后OS率的治疗策略。现阶段支持HCC新辅助治疗概念的研究相对较少。Cambridge等[11]通过荟萃分析发现，对于肝门胆管癌肝移植的病人，术前新辅助放、化疗可将术后5年OS率从32%提升到65%。

靶向免疫联合治疗在HCC领域取得突破性进展，在新辅助系统治疗也表现出巨大的优势，但目前相关试验尚未得出结论。旨在研究评估程序性细胞死亡蛋白1(programmed death 1，PD1)及其配体(PDL1)抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂在新辅助治疗中疗效及安全性的临床试验(NCT03916627、NCT03510871、NCT03222076、NCT03867370) 仍 在进行中。若能证明这种治疗方式能显著降低术后复发率，将极大地改变目前HCC的手术治疗模式。

刚结束的2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会也在HCC系统治疗领域取得一定进展。Ⅲ期HIMALAYA研究发现，在不可切除HCC病人一线治疗中，曲美木单抗(tremelimumab)+度伐利尤单抗组成的STRIDE方案在未接受全身治疗的不可切除HCC病人中，相比索拉非尼，OS期显著改善(16.4个月比13.8个月)。一项旨在评估仑伐替尼+经导管动脉化疗栓塞术 (transarterial chemoembolization，TACE)作为一线疗法在晚期HCC病人疗效的LAUNCH研究提示，仑伐替尼+TACE相比仑伐替尼单药，可显著改善客观反应率(objective response rate，ORR)(54.1%比25%)。特瑞普利单抗+贝伐珠单抗、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4)单克隆抗体IBI310联合信迪利单抗、安罗替尼+特瑞普利单抗等均表现出较好的预后。此外，抗TIGIT单克隆抗体ociperlimab(BGB-A1217)联合替雷利珠单抗及BAT1706用于晚期HCC一线治疗，纳武利尤单抗用于HCC手术切除或射频消融术后辅助治疗(NIVOLVE研究)也表现出一定的潜力。这些治疗可为新辅助治疗提供更多选项。有研究报道，钇-90联合帕博利珠单抗治疗预后不良的HCC病人，6个月无进展生存(progression free survival,PFS)率可达57.7%。肿瘤电场治疗是一项崭新的治疗方式，目前在临床前研究阶段，治疗效果值得关注[12]。

在HCC的新辅助局部降期治疗中，对于新辅助TACE疗效存在争议，而肝动脉灌注化疗(hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC) 全身不良反应更少。近年来，在中、晚期HCC治疗中的应用越来越广泛。一项新辅助HAIC治疗的多中心随机对照临床试验显示，新辅助HAIC治疗组1、2、3年OS率(92.9%、78.6%和63.5%)明显优于直接手术组(79.5%、62.0%和46.3%)，提示肝切除术前行新辅助HAIC可为超米兰标准的可切除BCLC A/B期HCC病人带来生存获益[13]。

HCC肝移植的术后辅助治疗

降低HCC移植术后复发，提高病人的长期生存率是移植治疗的最终目标，辅助治疗终将成为HCC肝移植规范诊疗过程中不可或缺的组成部分。然而，由于缺乏高等级临床证据的指导，术后辅助治疗长期以来仍是HCC综合治疗的薄弱环节。

对于术后免疫检查点抑制剂治疗，尽管国内团队采取积极尝试，但考虑到潜在的急性排斥风险和尚不清晰的人群选择标准，不推荐其用于尚无复发证据的HCC受者作为预防性治疗。

131I美妥昔单抗(商品名：利卡汀，Licartin)是由能与HCC细胞表面HAbl8G／CD147抗原高度亲和的美妥昔单抗和与其偶联的131I核素构成。作为治疗HCC的放射性核素标记抗体的靶向药物，131I美妥昔单抗可显著降低超米兰标准的HCC受者肝移植术后复发率(27%比57%)[14]。国内学者研究表明[15]，乙肝病毒肝硬化基础上的高复发风险HCC受者，肝移植术后接受仑伐替尼作为辅助治疗安全有效，可显著延长无病生存 (disease free survival,DFS)期(291 d比 182 d)。Chen等[16]纳入 56例肝移植后复发的HCC病人，发现仑伐替尼作为肝移植复发肝癌病人的二线及其后治疗，OS期近17个月。除仑伐替尼外，尚在研究中的靶向药物虽无移植术后辅助治疗的依据，但可为术后辅助治疗提供新的思路，如Larotrectinib在原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin-associated kinase,TRK)融合突变肝癌中 ORR 75%，fisogatinib(BLU-554)在晚期 HCC中也有较好的影像学缓解，细胞间质表皮转化因子(cellular-mesenchymal epithelial transition factor,c-MET)抑制剂治疗抗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)治疗后进展的病人在SHIELD-1等临床研究中也有潜力。

TACE、HAIC分别单用或与系统治疗联用，在不可切除HCC治疗中效果满意。目前，其在HCC肝移植术后辅助治疗中的作用知之甚少，尚无高质量的循证依据[17]。一项小样本(28例)回顾性研究表明，TACE可提高肝移植术后HCC复发病人的移植后中位OS期(856 d比228 d)和复发后中位OS期(286 d比85 d)，所有病人无严重不良反应[18]。另一项TACE治疗活体肝移植术后HCC复发的单臂研究表明，TACE术后 1、3、5年的 OS率分别为47.9%、6.0%和0。单用TACE治疗移植术后HCC复发，远期预后较差，开展TACE联合系统治疗的相关研究，有望使病人长远获益[19]。

立体定向放疗 (stereotactic body radiotherapy,SBRT)治疗HCC的安全性和有效性已被证明，而SBRT在肝移植术后复发的研究极少。近期研究表明，SBRT治疗肝移植术后HCC肝内或肺部复发(最多5个靶病灶、最大径3.6 cm)的中位进展期为6.5个月，所有病人无严重不良反应。亦有单个淋巴结复发后接受SBRT获得长期(31个月)无进展生存的病例报告。然而对于移植肝内复发病灶，SBRT与TACE的优劣，以及是否需联合系统治疗获得最长无进展生存期，尚需进一步研究[20-21]。

结 语

HCC是肝移植的主要适应证之一，我国HCC肝移植约占肝移植总数的1/2。但移植病人，特别是超米兰标准的病人术后复发转移风险较高。近年来，随着肿瘤免疫学、移植免疫学等不断发展，HCC的MDT模式和综合诊疗已成为实现HCC全程多学科规范化管理的关键举措。肝肿瘤肝移植的全过程管理是移植肿瘤学理念在临床诊疗中的具体实践，有望把肝胆肿瘤的治疗和研究提升到新的水平。