肝细胞癌外科治疗进展

黄纪伟， 邱国腾， 曾 勇

（四川大学华西医院肝脏外科，四川 成都 610041）

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我国癌症主要死亡原因之一。因其临床症状不明显，多数病人就诊时已至晚期，失去根治性手术切除的机会。但随着影像、检验等医学技术的发展，HCC早期发现率逐渐提高，术后总生存率也逐年上升。但HCC侵袭性强、恶性程度高，术后的无复发生存(recurrence free survival,RFS)率仍较低。近年来随着各种新型靶向药物和免疫药物的出现、外科操作技术理念的改变以及介入、放射治疗(放疗)方式的进步，多学科综合治疗体系脱颖而出，个体化的治疗方案大大提高了HCC病人术后的生存效益。本文针对HCC近年来的外科治疗进展进行综述，总结支持临床实践的科研证据，为临床诊疗及科研提供思路。

肝癌为世界位列第6的常见癌症，在癌症死亡病因列第4位[1]。HCC占原发性肝癌的80%左右[2]。在亚洲，HCC的危险因素主要为乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染以及各种原因引起的肝硬化。对高危人群进行筛查是早期诊断的关键。随着影像及检验技术的进步，约半数病人可获得早期诊断的机会，但最终仍只有小部分病人施行根治性治疗措施[3]。对于早期肝癌，肝移植、肝切除是目前首选的根治性治疗方式，肝移植术后5年生存率为70%～80%，肝切除术为50%～70%；射频消融则是除手术外首选的根治性替代方案[4-5]。大多数中、晚期病人，则以局部以及系统治疗方案为主。随着分子靶向、免疫药物研究的飞速发展，许多病人通过局部治疗、系统治疗或多学科联合治疗使肿瘤降期后，重新获得手术切除或肝移植的机会，且长期生存获益[5-7]。

肝切除术的术前评估及分期

评估HCC病人是否可行手术切除，主要包括肝脏质量、需切除的范围以及肿瘤的大小、数量和位置。在保证肿瘤安全切缘的情况下尽可能保留充足的剩余肝体积(future liver remnant,FLR)，是预防术后肝功能失代偿的关键。目前肝硬化病人的围术期死亡率不到3%[8]。

FLR是评价接受肝切除术病人肝脏储备功能的重要指标。标准化剩余肝比例(standardized remnant liver volume ratio,SRLVR)可用于评估是否耐受肝切除术。计算公式如下：SRLVR=FLR/SLV×100%，标准肝体积(standardized liver volume，SLV)=-794+1 267.28×身体表面积[9]。肝损伤和纤维化病人中，最低SRLVR要求为 30%。肝硬化病人为40%。对于肝脏功能正常的病人为20%～25%[10]。其他肝功能储备评价指标有吲哚菁绿(indocyanine green,ICG)15 min滞留率、Child-Pugh分级、终末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)、肝脏瞬时弹性成像等。

预计FLR不足的病人，通过门静脉栓塞(portal vein embolization,PVE)可安全有效地促进肝脏增生，增加肝脏体积，从而减少术后肝功能不全的风险。据报道，PVE后行肝切除术，围术期死亡率为0～12%[10]。通过术前序贯PVE及经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)治疗还可延缓肿瘤进展，肝动脉栓塞的同时进一步加速肝脏再生[11]。近年来联合肝脏离断和门静脉结扎的分次肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)作为PVE的替代方法，可更好、更快速地增加FLR[12]。近年一项纳入148例ALPPS治疗HCC病人的回顾性研究结果显示，与PVE相比，接受ALPPS病人的切除率较高(97.8%比67.7%,P＜0.001)，但在并发症发生率(20.7%比30.4%，P=0.159)和死亡率(6.5%比5.8%，P=0)方面差异无统计学意义。然而，随着分子靶向、免疫、联合介入及放疗等综合治疗技术的突破，FLR不足的中、晚期肝癌病人转化率及降期成功率上升。转化成功的病人，相比于短期内经ALPPS或PVE等外科治疗方式诱导FLR增加后根治性肝切除的病人，肿瘤生物学行为较好，因而可能获得较好的远期预后[13]。因此，对于FLR不足的中、晚期肝癌病人来说，可能应优先考虑转化治疗。

目前我国原发性肝癌诊疗指南已更新至2022版[14]。 手术切除，Ⅰa、Ⅱb、Ⅱa期病人是主要适应证，Ⅱb、Ⅲa期的中、晚期病人，筛选后仍有部分可获得手术切除的机会。如Ⅱb期病人多个肿瘤病灶均局限于半肝，或Ⅲa期病人癌栓与肿瘤灶局限于半肝时，手术切除相比于其他局部或系统治疗方式，延长病人生命。但对于此类病人术前评估也应更谨慎，以防术后肝衰竭发生，且术后往往需联合TACE、放疗、靶向治疗、免疫治疗等局部或系统治疗方式以延缓术后复发。

根据巴塞罗那肝癌 (Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)分期指南，单发肿瘤直径≤2 cm且Child-Pugh A级是肝切除术的最佳人群；Child-Pugh C级的早期肝癌病人，肝移植则为其最佳治疗方式。Child-Pugh B级病人由于肝脏储备功能差，术后并发症发生率高，是否应行肝切除术尚无统一的标准。也有研究报道，部分经过术前评估筛选后的Child-Pugh B级病人，手术切除后仍可获得良好的长期生存以及较低的并发症发生率[15]，病人术后90 d死亡率大部肝切除术为10%，肝段切除术为3%[16]。一项137例Child-Pugh B肝硬化HCC病人的队列研究表明，接受肝切除术的总生存(overall survival,OS)率与活体肝移植差异无统计学意义[17]。另外，相比于开腹肝切除术，腹腔镜肝切除术创伤小，术后肝衰竭及并发症发生率低，因此，对于Child-Pugh B级病人，腹腔镜微创手术可能是更好的选择。总之，结合病人肿瘤状态、肝功能储备等精确评估，是Child-Pugh B级病人接受肝切除术的关键。

肝切除术的进展

肝切除术传统上可分为肝大部切除和肝小部分切除，超过3个肝段称为肝大部切除。此分类延用多年，但不能很好地预测手术难度、风险、术后指标等。日本学者最近提出肝脏手术3级复杂性分类系统，并将11种常见的肝切除术分为低、中或高复杂性。根据新的3级分类系统对11种肝切除术进行分层，并据此对手术持续时间、估计出血量和综合并发症指数预测，调整术后管理方案[18]。

1991年，Reich等[19]首次报道腹腔镜肝切除术(laparoscopic liver resection,LLR)后，腹腔镜开始应用于各种肝脏疾病。1994年，周伟平等[20]报道我国第一例腹腔镜肝癌切除术，开创了我国LLR的先河，标志着我国肝脏外科紧随世界医学的发展趋势进入微创时代。LLR具有创伤小、术后住院时间短、并发症发生率低及精细程度高的优势，且肿瘤学预后与传统开腹肝切除术相似[21-22]。一项包括51个回顾性研究的荟萃分析，比较LLR与开腹肝切除术6 812例HCC病人，结果表明LLR与较少的手术失血量和较低的30 d并发症发生率、死亡率以及较短的住院时间相关，且R0切除率差异无统计学意义[23]。但目前仍缺少前瞻性随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)比较开腹肝切除术与LLR的优劣性。

对于是否常规进行解剖性肝切除(anatomic liver resection,ALR)一直存在较大争议。理论上，ALR不仅切除了瘤体本身，同时也完整切除了肿瘤所在门静脉引流区域的肝段，减少术后癌细胞通过门静脉途径播散的风险。因而，ALR在肿瘤学方面较非解剖性肝切除好。目前有研究表明，ALR与非ALR相比，术后生存率较高，复发率较低[24-25]，但仍缺乏高质量的RCT加以验证。

ICG荧光、3D腹腔镜已成为LLR的重要工具，有助于提高手术切除效果。ICG荧光显影通过门静脉途径对肝实质内部荧光染色标记，实时引导断肝操作中肝脏断面的选择，帮助外科医师实现真正意义上的ALR[26]。ICG荧光成像可有效检测肝表面1 cm内的肿瘤结节，还有助于识别腹腔内淋巴结转移或腹膜转移灶[27-28]。小样本研究表明介入技术行超选择肝动脉途径荧光染色也可达到与门静脉途径相同的染色效果，通过动脉造影还可发现术前影像学检查未发现的微小病灶[29-30]。对于机器人肝切除术，也有研究表明术后肿瘤学结果与开腹和LLR相当，且对于肝硬化和再切除的病人优势明显[31-32]。

根据BCLC分期指南，HCC伴血管侵犯，尤其是门静脉癌栓 (portal vein tumor thrombus,PVTT)时，为BCLC C级，建议使用靶向药物行系统治疗，不推荐手术治疗[33]。然而随着靶向、免疫及局部治疗的进展，单一的治疗方式已不适用于所有中、晚期病人。局部联合系统治疗的多学科治疗体系，显著改善中、晚期肝癌病人的OS率和生活质量。一项Ⅱ期RCT显示，索拉非尼联合肝动脉灌注化疗(hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC)相比于单用索拉非尼，OS期 (16.3个月比 6.5个月，P＜0.01)以及无进展生存期 (9个月比 2.5个月，P＜0.01)长[34]。另一项RCT显示，TACE联合仑伐替尼相比联合索拉非尼，具有较长的肿瘤进展时间及较好的客观反应率[35]。目前PVTT病人虽预后较差，但部分经过术前精确评估者也可通过手术治疗获得长期生存[36-39]。一项6 474例伴有PVTT的HCC病人的日本研究，其结果表明对于局限于门静脉一级分支的癌栓，肝切除组的生存期比非肝切除组长，肝切除组的中位生存期为2.87年，比非肝切除组延长了1.77年，且术后90 d死亡率仅为3.7%[38]。但由于PVTT可切除性的评估标准不同，目前各中心报道的PVTT病人预后差异较大。

考虑到PVTT的极高复发率和较差预后，不仅要仔细筛选适合手术的病人，还要联合局部或系统治疗方式行辅助治疗，以延长术后生存获益。东方肝胆医院近年来提出PVTT的预后评分系统(EHBH-PVTT)，该系统基于4个临床变量[总胆红素、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)、肿瘤直径和有无卫星灶)对病人进行分层，从而判断预后并指导治疗方案的选择。该评分系统在预测HCC病人接受肝切除的预后方面较其他现有的评分系统更准确[39]。

目前，应用各种局部、系统的新辅助转化治疗对肿瘤降期是目前研究的热点。观察转化治疗效果，判断肿瘤对于治疗的反应情况，对于评估术后生存具有重要指导意义。一项随机、开放标签、多中心对照研究表明，与单独手术相比，新辅助三维适形放疗联合手术可获得更好的OS和无病生存(diseases free survival,DFS)期[40]。 Liou 等[41]报道，将 Y-90放射性肝切除联合纳武利尤单抗应用于HCC，可得到病理学完全缓解。另一方面，降期治疗的过程中，对转化治疗反应不佳的病人，肿瘤可能进展。对于此类病人手术方案的选择应更谨慎评估。

术后辅助治疗中，TACE是延长术后生存的最常用治疗手段。一项464例PVTT病人的回顾性研究表明，与单独手术相比，术后序贯TACE治疗后中位生存期较长[42]。一项系统评价和 荟萃分析的亚组分析显示，与单独手术相比，手术后辅助 TACE可改善DFS和OS[43]。对于放疗，一项RCT结果显示，PVTT病人行根治性切除术后接受调强适形放疗(intensity modulated radiation therapy,IMRT)延长OS期[44]。其他的辅助治疗措施还有经动脉放疗栓塞术(transarterial radioembolization,TARE)、立体定向放疗等，但目前仍需更多RCT来进一步验证PVTT手术切除术后辅助治疗的作用。

肝移植术

目前米兰标准被视为评判HCC病人是否可行肝移植的“金标准”。符合标准的病人肝移植术后的4年生存率约为85%[45]，然而该标准过于严苛，使大部分肝癌病人无法获得肝移植的机会，因此，在可接受的预后范围内尽可能扩大适应证是让更多病人获益的重点。美国加州大学旧金山分校(UCSF)标准是第一个扩大的肝移植标准，具体如下。单个肿瘤直径≤6.5 cm，或肿瘤数目≤3个，每个瘤体最大直径≤4.5 cm，肿瘤直径总和≤8 cm。符合该标准的病人肝移植术后5年生存率约为72.4%[46]。Mazzaferro等[47]提出的“up to seven”标准如下。 最大肿瘤的直径(cm)和肿瘤总数之和≤7，可达到71.2%的5年生存率。其他上海标准、东京标准等，也同样可达到良好的术后长期生存。此类标准有一个共同点，即衡量标准均为肿瘤学形态指标，如肿瘤的大小和数量，未涉及肿瘤标志物、肿瘤分化程度等肿瘤生物学特性指标，如AFP、AFP-L3、异常凝血酶原、中性粒细胞/淋巴细胞比例(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)等[48]。尤其AFP的数值影响肝移植病人的预后。如符合米兰标准的病人AFP＞1 000 μg/L时，肝移植术后 5年RFS仅为 20%[49]。因此，又演变出整合了血清学指标的杭州标准、京都标准等。这些标准能精准地判断病人的预后，同时也扩大肝移植的指征。

对于不符合米兰标准的中、晚期病人，术前辅助治疗后将肿瘤降期，达到米兰标准后再行肝移植术，也可获得长期生存，甚至与诊断HCC时便符合米兰标准的病人的预后相当。如2017年美国提出UNOS-DS标准(肝移植前的肿瘤降期标准：单发肿瘤直径≤8 cm、2～3 个肿瘤直径≤5 cm、4～5个肿瘤均＜3 cm，总肿瘤直径≤8 cm)。符合此标准的病人通过局部治疗使肿瘤降期从而符合米兰标准后，3年生存率为79.1%，而开始就符合米兰标准的病人3年生存率为83.2%，两者差异无统计学意义[50]。此外，对于降期效果不佳而未达到米兰标准的病人，移植后的预后则明显较差，对此类病人应谨慎考虑是否需行肝移植术。因此，对于不符合米兰标准的病人，通过评价肿瘤对于各种局部、系统治疗方式的反应程度，可间接判断肝移植术后的效果并指导医师决定治疗方案。

肝移植术后复发大多数发生在2年内，且多为肝外转移[51]。一旦复发，则预后较差。但若能通过监测早期发现复发灶，对于延长病人生命仍有重要意义[52]。对于肝移植术后复发及预后评估，目前国际上有许多预测模型，其中包括意大利Metroticket模型、美国哥伦比亚大学MORAL模型等。MORAL模型根据3个术前评价指标(NLR、AFP和肿瘤大小)，将复发风险分为0～13分。高风险评分病人的5年RFS率为17.9%，低风险评分病人的RFS率为98.6%。术后MORAL评分模型则纳入病理分级、血管侵犯、肿瘤大小和数量，该模型在预测复发效能方面优于米兰评分标准[53]。肝移植后肝癌复发的治疗包括肝切除、射频消融以及靶向、化疗等全身治疗方法。对于免疫治疗是否对肝移植术后复发有效，目前仍缺乏高质量证据。

手术切除及肝移植仍是早期肝癌最佳的治疗方法。对于中、晚期肝癌，联合局部、系统治疗对于控制肿瘤负荷和降低术后复发风险极为重要，亦可通过术前新辅助治疗对肿瘤降期，以达到根治性切除的目的。目前正在进行许多Ⅲ期临床试验，探索各种靶向药物和免疫治疗药物间的组合方案，为临床实践提供更有效的选择。此外，使用新型血清生物标志物(如循环肿瘤DNA)改进筛查策略可能有助于肿瘤早期发现。总之，肝癌多学科综合治疗策略是延长生存的核心。通过多学科评估，制定个体化治疗方案，才能最大限度延长病人的生命。