肝内胆管癌外科治疗进展

刘深洋， 汤朝晖， 全志伟

（上海交通大学医学院附属新华医院普通外科，上海 200092）

肝内胆管癌 (intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是一类起源于肝内二级及以上胆管上皮细胞的肝脏恶性肿瘤，占10%～15%[1]，仅次于肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。 由于 ICC的解剖定位在肝实质，因此一直归类于原发性肝癌的范畴。美国癌症联合会2010年将其归入胆道恶性肿瘤。近年来，ICC检出率不断提高，一方面是各种检测手段的进步和普及，另一方面是生活方式的改变以及ICC致病的高危因素(如病毒性肝炎、肝内胆管结石、肥胖、寄生虫和原发性硬化性胆管炎等)增加[2]。手术仍是ICC唯一可能的治愈手段。但其早期往往无特异性症状，多数病人就诊时病情已进展到晚期，失去手术机会。即便有机会行根治性切除，其术后复发率也往往较高，缺乏相应有效的综合治疗，预后较差，5年生存率仅25%～35%[3]。本文针对近年来ICC外科治疗的相关进展及热点问题进行阐述。

肝切除和手术切缘

ICC的手术方式选择应以根治性切除(R0切除)和保留足够功能性剩余肝脏体积为原则。ICC早期无症状、恶性程度高、淋巴转移早，仅22%的病人能接受手术治疗[4]。手术切除的可行性取决于原发肿瘤的位置(包括与邻近血管的关系)以及剩余肝(future liver remnant，FLR)体积的评估。在其他肝组织正常的情况下，FLR体积≥25%认为可接受手术治疗。但有肝病背景(如肝硬化)的病人中，FLR体积应增加到≥40%[5]。

一、肝切除术

ICC的肝切除术式大致可分为肝楔形切除、肝部分切除、肝叶切除、半肝切除、扩大半肝切除以及联合部分腹腔脏器切除等。同时，还可分为解剖性肝切除和非解剖性肝切除。解剖性切除是基于肝脏解剖性结构、按照肝脏分段进行的肝切除，优势在于能完整切除荷瘤肝段(叶)，同时将供应荷瘤肝段(叶)的门静脉系统完整移除，从而最大限度减少亚临床转移灶，减少肿瘤残留和术后复发，达到长期生存。非解剖性肝切除仅对切缘阴性范围有要求，无需过多考虑肝内解剖结构，尽可能保留无瘤的肝脏组织。近年来，肝切除手术中保留肝实质的方法越来越受到关注。虽然非解剖性切除在结肠直肠癌肝转移中得到充分的研究及肯定，但其在ICC中的作用仍不确定[6-7]。国内Si等[8]的单中心研究分析915例ICC接受肝脏切除的病人。在无血管侵犯的ⅠB期或Ⅱ期肿瘤中，与非解剖性切除相比，解剖性切除显示出较好的生存结果。但另一项研究表明，ICC病人肝切除不一定需达到解剖切除，非解剖性肝切除保留肝实质似乎可接受，只要手术能R0 切除[9]。

二、手术切缘

任何根治性ICC手术的目的都是获得R0阴性切缘，阳性切缘(R1/R2)与更高的复发风险和更差的总生存相关[10]。ICC手术治疗为达到R0切除，术者可能倾向于切除更多的肝脏组织来确保R0切除。但研究显示，扩大范围的肝脏切除不仅未对生存率产生有利影响，反而增加术后并发症[9]。该研究还表明，相比于肝切除的范围，保证切除术后有足够的切缘宽度对于改善ICC病人的预后更重要。目前对于手术切缘的宽度，仍有许多争议。国内一项研究将病人切缘宽度分为＜0.5 cm、≥0.5 cm且＜1.0 cm和≥1.0 cm且＜1.5 cm 3组。结果显示，切缘宽度≥1.0 cm与ICC术后生存率明显提高相关[11]。因此，在切除ICC时，至少有1.0 cm的边缘。但Murakami等[12]认为，手术时只要获得R0切除，无论切缘宽度多少，都不影响ICC的复发及复发部位。Zhang等[9]的研究表明，只要切缘宽度≥0.5 cm，就可提高ICC手术后的整体生存率及无复发生存率。因此，对于ICC切缘宽度仍有争议，期待更多的临床多中心研究提供高等级的循证依据。

三、联合门静脉或肝动脉切除

ICC侵袭性强，易侵犯门静脉主干及肝动脉，对ICC侵犯血管的情况评估需借助影像学手段。ICC血管受累的定义为影像学上肿瘤组织与门静脉或肝动脉接触至少180°[13]。肿瘤一旦侵犯血管，意味着手术难度及风险大幅提高，这也是侵犯血管的肿瘤难以达到R0切除的原因。以往不建议ICC联合血管切除，认为可能会增加术后并发症发生率和死亡率。但随着术式的改进和手术技术的发展，联合血管切除在ICC根治性手术中应用是可行的，并可在病人相对集中、经验丰富的上级医院安全手术。一项多中心研究纳入1 087例ICC病人，其中128例接受血管切除术，尽管这些需血管切除的病人ICC更为晚期，但围术期的并发症发生率和死亡率并未升高[14]。同时，需联合血管切除病人的5年总生存率为36%，不需联合血管切除病人的5年总生存率为40%，两者差异无统计学意义。因此，在有条件的医院，对ICC病人行手术治疗时可根据血管侵犯情况，必要时联合血管切除术[15]。同样，ICC也会累及近端或对侧肝管，因此行胆道重建也是必要的[9]。值得注意的是，有时ICC侵犯血管难以在影像学上判定，往往在手术中发现，需术者及时判断能否行血管切除术。

淋巴结清扫

一、淋巴结清扫的必要性

高达45%～65%的ICC病人在临床诊断时可发现淋巴结转移，这是影响手术切除预后的重要因素之一[16]。然而，目前的影像学和血清学等检查存在局限性，术前难以准确判断淋巴结是否发生转移，只能通过术中行淋巴结清扫(术后病理)来判断分期。但目前对于术中是否行淋巴结清扫仍有一定争议。部分学者认为，行淋巴结清扫对于预后并无影响，但有助于获得准确的组织病理分期，可为手术后治疗提供参考依据，因此应常规行淋巴结清扫术[17]。另有学者认为，淋巴结清扫对术后生存期、无复发生存期无益，反而会导致相关并发症的发生率升高，不利于术后恢复，因此不推荐行淋巴结清扫[18]。还有学者认为，应建立淋巴结转移风险模型，根据模型判断淋巴结转移的风险，并以此来决定是否行淋巴结清扫[16]。笔者团队建议，当考虑病人有淋巴结转移可能的情况下，可通过进一步的影像学检查，如联合PET-CT等检查，尽量在术前明确是否有淋巴结转移，同时倡导常规淋巴结清扫，以明确分期，利于后期的综合治疗及预后判断。当然，多中心大样本的临床研究及建立规范、科学、准确的淋巴结转移预估模型也是目前临床研究工作的重点之一。

二、淋巴结清扫的生存获益

淋巴结清扫对于预后的独立影响仍存在争议。最近，一项包括13个研究和1 377例病人的系统性综述和荟萃分析进行评估，研究显示，无论是否行淋巴结清扫，总生存期和无病生存期差异均无统计学意义[19]。当然，由于该研究的局限性，其不能视为结论性。如纳入的研究是回顾性，且大多是单中心，在术前评估、外科专业知识、术后治疗等方面存在异质性。此外，接受与未接受淋巴结清扫病人之间的比较往往不匹配。接受淋巴结清扫的病人淋巴结阳性率更高，因此预后较差。相反，Yoh等[20]的研究表明，接受肝切除术和淋巴结清扫的病人比单纯行肝切除术的病人拥有更好的3年生存率(78%比65%)、5年生存率 (52%比46%)和无病生存率(46%比34%)。另一项小型回顾性研究将34例接受系统性淋巴结清扫的病人与34例行倾向性评分(propensity score，PS)匹配后未接受淋巴结清扫的病人比较发现，与未接受淋巴结清扫的病人相比，接受淋巴结清扫病人的总生存期 (90个月比44个月)和无病生存期(64个月比 20个月)更长[21]。然而，尽管行PS匹配，一些重要的预后因素，如单个肿瘤和小范围肝切除术等仍不匹配，这在一定程度上造成长期结果的差异。总之，在疑似或已知淋巴结转移的病人中，大多数学者都支持行淋巴结清扫。因为通过外科手术和淋巴结清扫，尽可能使一些病人获得长期生存。

三、阳性淋巴结比例对于预后的判断

对于有些恶性肿瘤，除转移性淋巴结数量外，淋巴结比例(lymph node ratio，LNR)也是预后因素。LNR=转移淋巴结数量/检查淋巴结数量。然而，在ICC中，LNR还未得到充分的研究和定义。2009年，Tamandl等[22]首次在ICC中评估LNR的作用，显示其较强的预后判断能力。LNR为0、＞0且≤0.2和＞0.2时，中位生存期分别为33.6、31.2和10.4个月。同样，另一份基于美国国家癌症数据库的报告显示，R0切除的情况下，不同的LNR会显示不同生存率。LNR＞0.5加R0切除组的中位生存期为15.7个月；L NR≤0.5加R0切除组的中位生存期为22.2个月[23]。Guglielmi等[24]的研究显示，即便淋巴结阳性，但LNR＜0.25，其总生存率也与淋巴结阴性病人相当，而LNR＞0.25时预后明显变差。因此，彻底的淋巴结切除是必要的，以便更好地对ICC病人分层，判断预后。

四、淋巴结清扫范围和数量

一些学者建议肝门淋巴结清扫应包括沿肝总动脉(第8站)和肝十二指肠韧带(第12站)内的所有淋巴结[25]。根据肿瘤位置和标准淋巴引流模式，还有其他危险淋巴结群。如左、右半肝的ICC病人，除肝十二指肠韧带的淋巴结外，还可分别行胃小弯和胰头后区淋巴结切除术[26]。美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第8版建议至少切除6枚淋巴结[27]。Zhang等[28]联合全球15个中心的研究结果证明，与检查1～2枚淋巴结的病人相比，检查淋巴结数≥6枚对于术后的总生存期判断更准确。在行充分淋巴结切除且检查淋巴结数≥6枚的病人中，肝十二指肠韧带以内的淋巴结转移比肝十二指肠韧带以外的淋巴结转移者的总体生存期较好。

微创治疗

一、诊断性腹腔镜检查

考虑到ICC常有隐匿性腹膜或肝转移，国内学者建议行常规腹腔镜探查，以提高诊断的准确性。同时，还建议检查肿瘤的大小、位置，并评估肿瘤与门静脉和肝动脉之间的关系，血管侵袭的程度(如有的话)以及尾状叶的受累情况，以初步决定根治性切除的可能性和切除的范围[29]。已有研究探讨腹腔镜检查在ICC病人中的作用。一项单中心前瞻性研究指出，20%～36%的ICC病人在腹腔镜检查中发现有转移性或不可切除性疾病[30]。另一项单中心研究收集该中心2008年至2017年所有ICC病人的记录，腹腔镜检查的适应证为疑似远处转移和较大肿瘤[31]。结果显示，在80例可能切除的ICC病人中，35例接受腹腔镜检查，有15例在腹腔镜检查中发现不可切除的疾病。不可切除的原因是肝转移(6例)、腹膜转移(4例)、严重肝硬化(2例)、局部晚期肿瘤伴卫星病变(1例)和远处淋巴结转移(2例)。考虑到术前影像学检查的局限性，腹腔镜检查的真实检出率为20%(7/35)。因此，诊断性腹腔镜检查可使一部分ICC病人免于不必要的剖腹手术。

二、腹腔镜手术

虽然与其他癌症相比，微创手术在肝脏疾病中的应用发展相对较慢。但近年来腹腔镜肝切除术的应用已显著增多。2001年至2017年的一项单中心研究表明，1 062例病人接受腹腔镜肝切除术，其平均手术时间、术中输血量和术后并发症发生率较传统开放式肝切除术明显减少[32]。值得注意的是，腹腔镜转开放式手术的比例很低，仅2.5%，并未随着手术时间的增加而变化。术后30 d和90 d的死亡率也很低，分别为0.2%和0.4%。此外，腹腔镜肝切除的疗效和围术期发病率会随着术者的熟练度增加而改善。另一项研究比较腹腔镜肝切除与开放肝切除术在良、恶性肝脏疾病疗效方面的差异。结果显示，腹腔镜手术的死亡率与开放手术类似，但术后并发症发生率、出血量、输血量和住院时间更少，总体术后并发症发生率和死亡率分别为0.3%和10.5%。表明与开放手术相比，腹腔镜手术改善病人的短期疗效[33]。但与ICC相关的腹腔镜肝切除数据有限，质量也较低。单中心研究数据表明，围术期发病率、死亡率和长期预后(包括无复发生存期、无病生存期和总生存期)差异无统计学意义[34-35]。研究报道ICC腹腔镜肝切除术的结果，表明腹腔镜手术与更少的出血量和更少的肝门阻断术应用有关，而开放肝切除更多用于大范围肝切除术，且与淋巴结清扫术的使用和清扫的淋巴结数量有关[36]。遗憾的是文献提到，大多数使用腹腔镜肝切除的ICC病人数据存在高度异质性和选择偏倚。尽管有这些局限性，但另一项包括6项回顾性研究的荟萃分析，384例ICC病人实施腹腔镜手术，2 147例实施开放式手术，结果显示，腹腔镜手术的病人更易达到R0切除[37]。与之前的文献报道类似，腹腔镜在大范围肝切除术中较少使用，而微创手术淋巴结清扫率也较低。因此，虽然腹腔镜肝切除术在ICC中具有与开放性手术相似的安全性、可行性和疗效，但在大范围肝切除、淋巴结清扫等方面的数据支持仍不足，需进一步探究。

三、机器人手术

机器人手术是近年新兴的微创手术方式，除腹腔镜手术的优点外，灵活的操作手臂可在腹腔复杂且狭小的空间操作，同时机械臂的稳定可使术者准确完成对精细结构的解剖。机器人手术已越来越多地应用于肝脏切除。腹腔镜肝切除术与机器人肝切除术相比，在中转开放性手术、切缘阳性率、出血量、输血量、手术时间、住院时间以及总并发症、严重并发症发生率和总死亡率方面差异无统计学意义[38-39]。Di Benedetto等[40]运用机器人技术完成1例联合肝脏离断和门静脉结扎的分次肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)来治疗ICC。结果显示FLR增加38%，术后第5天出院，一般情况良好，病理结果显示ICC直径6 cm，实现R0切缘。之后辅以卡培他滨治疗，6个月后全身状况良好，无局部或全身复发。表明机器人实施ALPPS将微创手术的优点运用于ICC病人，可为FLR不足的病人实施根治性切除提供机会。但目前机器人治疗ICC的优点仍缺乏大样本研究证据，需进一步探索。笔者认为，只要术前选择合适的病人，由经验丰富的外科医师对ICC病人进行机器人手术安全且有效。

四、消融治疗

对于不可手术的ICC病人，往往采用化疗和放疗辅助或姑息治疗，但疗效很差。越来越多的证据表明，消融治疗可能在不可切除和复发的ICC中发挥越来越大的作用。目前常用的消融手段有以下几种。

(1)射频消融：射频消融是目前研究最多的基于能量的消融方法，利用高频交流电流使肿瘤内的离子快速震动产生摩擦热，而肿瘤组织又对热敏感，最终导致肿瘤细胞死亡。这种产热机制使得射频消融严重依赖于组织的传导性，而传导性在很大程度上与组织的含水量有关。因此射频消融时，靠近电极的组织受热脱水，传导性降低，阻止进一步产生热能从而限制消融区域的大小[41]。

(2)微波消融：微波消融已成为射频消融的替代方法，通过电磁波辐射诱导水等偶极分子旋转，将能量储存于组织，从而产生摩擦热，因此克服射频消融的许多局限性，比射频消融在短时间内产生更高的温度，导致更大的消融区域和更少的热沉效应[42]。

(3)冷冻消融：冷冻消融通过细胞内和细胞外冰晶的形成引起细胞膜和细胞器的脱水损伤和渗透压的变化而导致细胞死亡[43]。当担心对邻近的非靶敏感组织(如胆囊、膈肌或大血管等)造成热损伤时，推荐使用冷冻消融技术。

(4)不可逆性电穿孔：不可逆性电穿孔是最新的消融技术，是一种非热基消融技术。不可逆性电穿孔在探针之间提供高压电流(往往高达3 000 V)，从而在细胞膜上产生纳米级孔(80～490 nm)，消融区域内的细胞失去维持稳态的能力，从而导致细胞凋亡[44]。

一项包括917例ICC病人的荟萃分析显示，消融治疗后，病人术后1、3和5年的总生存率分别为82.4%、42.1%和28.5%，主要并发症总发生率为5.7%。肿瘤直径＞3 cm、多发性肿瘤和年龄＞65岁是总生存期缩短的相关因素[45]。证明消融治疗对于ICC是一种有效手段，具有良好的安全性，特别是直径＜3 cm的单个ICC。另一项回顾性研究纳入40例初发ICC和64例复发性ICC病人的数据，所有病人均手术成功，无手术相关死亡[46]。随访期间，31.3%的病人出现治疗后的病变进展，中位总生存期和5年生存率分别为26.6个月和18.3%。同时肿瘤直径≤2 cm和晚期复发的病人从消融治疗中获益最多。表明消融治疗为术后复发的ICC病人提供耐受性良好且成功的局部肿瘤控制方法。因此，欧洲肝病学会建议，对于不能手术且肿瘤直径＜3 cm的ICC病人，可行消融治疗。总之，消融疗法为不能切除或不适宜手术的初发或复发性ICC提供一种有效的治疗选择。

肝移植

HCC目前被认为是肝移植的常见适应证。但对于ICC是否能行肝移植仍存在很大争议，主要是因为ICC病人肝移植后预后不良。美国肝病学会在2013年的指南中将ICC作为肝移植的禁忌证。同样，欧洲肝病学会2015年指南也不推荐胆管癌或混合型肝癌行肝移植治疗。但一些研究仍在进行。西班牙一项多中心研究评估了HCC合并ICC病人在肝移植后的病理检查结果，并与HCC病人进行比较。HCC合并ICC病人的5年总生存率为50%；与HCC病人相比，肿瘤较大(直径＞2 cm)病人预后差的风险更高，而肿瘤较小、单发的ICC病人预后与HCC相似[47]。同一研究小组的另一项研究表明，非常早期或肿瘤直径≤2 cm的ICC病人在接受肝移植后，5年总生存率为73%。相比之下，肿瘤直径＞2 cm或多灶性肿瘤病人5年总生存率为40%。但该研究样本较少，仅29例。同时，作者认为对于合并肝硬化和门静脉高压的病人，肝切除术可能不是一种好的选择，应保留肝移植术应用于ICC的可能性[48]。基于以上数据，一项单臂临床试验(NCT02878473)正在进行中，研究肝移植术在早期ICC(单发、直径≤2 cm)病人中的应用。

总结与展望

外科治疗对于改善ICC病人的预后起到至关重要的作用，但一些外科治疗中的问题如解剖性肝切除、淋巴结清扫、微创治疗的优劣以及肝移植术的应用等仍存在许多争议。随着手术技术的发展和外科医师的努力，有望解决这些问题，为ICC病人带来更好的手术疗效。重视外科手术的同时，还应重视其他综合性治疗，如放疗、消融、介入等局部治疗的运用，为晚期、无法手术的ICC病人预后改善提供更多的选择。在系统治疗方面，化疗作为治疗不可切除晚期ICC的标准推荐方案，成为联合治疗ICC的基础部分。同时，近年兴起的靶向治疗、免疫治疗以及靶向免疫联合治疗、化疗免疫联合治疗等方案，可显著提高病人的转化率，使部分初始不能手术的病人转化，得到根治性手术切除的机会，从而改善预后。此外，还可通过多学科配合，为病人制定个体化的外科治疗方案，从而实现精准手术，不断改进ICC的治疗模式。未来，需开展更多的多学科基础和临床研究，不断探索更安全、高效的ICC诊断和治疗模式，提供更多的循证医学证据供临床参考。