机器人肝癌肝切除应用现状与前景

朱 鹏，廖 威， 张必翔，陈孝平

（华中科技大学同济医院肝脏外科，湖北 武汉 430030）

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是一种常见的恶性肿瘤。2020年，HCC的全球新发和死亡病例数分别为90.5万和83.0万[1]，其中近半数病例发生在中国[2]。手术切除是治疗早、中期HCC最有效的手段[3]，但传统开腹肝切除术(open liver resection,OLR)创伤大，术后恢复慢，促使外科医师不断探索微创的治疗方式。1991年，随着全球首例腹腔镜肝切除术(laparoscopic liver resection,LLR)成功施行[4]，其亦逐渐成为肝切除治疗HCC的一种主要方式。然而，LLR自身的固有缺陷，如器械自由度不够、学习曲线长、杠杆效应等[5]，制约了LLR的广泛开展。2002年，Giulianotti等[6]实施了世界上首例机器人辅助肝切除术 (robot-assisted liver resection,RALR)，由于其特有的裸眼 3D视觉、Endowrist技术、震颤过滤功能，逐渐成为肝脏外科研究的热点。笔者医院自2015年2月开展第一例以来，共开展机器人手术400余例，其中HCC 300余例，手术方式涉及单一肝段切除、联合肝段切除、半肝切除、联合脏器切除等术式。据此，笔者将结合术中操作心得，探讨RALR的应用现状及发展前景。

手术适应证的选择

中国HCC病人多伴有乙型肝炎(乙肝)病毒慢性感染及不同程度的肝硬化和门静脉高压症[7]。因此，充分评估病人的手术适应证是确保围术期安全并获得良好肿瘤学治疗效果的前提条件，主要包括以下三个方面。

一、一般状况评估

病人体力状况评分为0～1分，无明显影响麻醉的心脏病、呼吸系统疾病，体质量指数18～30 kg/m2。如果病人不能耐受CO2气腹，不推荐尝试机器人手术。

二、肝功能评估

通过Child-Pugh评分、吲哚菁绿(indocyanine green,ICG)排泄试验和三维重建结果综合判断。一般而言，Child-Pugh评分需≤7分；如行半肝切除，ICG 15 min滞留率需≤15%；剩余肝体积≥40%标准肝体积较安全(严重肝硬化需更严格的标准)。对于乙肝相关肝癌，术前需有效控制病毒，以乙肝病毒载量≤1×103copies/mL为宜[8]。临床症状显著的门静脉高压症接受LLR治疗安全、有效[9]，笔者发现此类病人接受机器人手术也是安全的。

三、肿瘤学评估与机器人手术优势

理论上，开腹手术的肝癌适应证同样适用于RALR，目前临床主要还是针对巴塞罗那临床肝癌(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)分期为 A期及部分B期的病人。笔者的前期研究显示，肝右后叶切除及肿瘤数目是机器人手术中转的主要危险因素[10-11]。因此，建议术者在早期以良性疾病或肝脏边缘肝段肿瘤为主。待越过30例学习曲线后再谨慎逐步开展复杂部位的肝癌外科治疗[5]，否则很容易因显露不佳或难以控制的出血而中转开腹，部分病人因此肿瘤学治疗效果不佳。针对BCLC C期的病人，如门静脉癌栓可与肿瘤一并切除，可考虑行RALR。大多数情况下还是需开腹手术处理，根据病人情况、医师水平、设备配置情况综合决定。

手术策略与入路

肝脏微创手术经过30年的发展，构建了独特的手术入路与手术策略。具体而言，需根据病人体形、肿瘤部位、切除范围决定标准化与个体化兼顾的策略。合理的手术策略可充分显露术野，构建充足的操作空间，达到手术快、出血少、并发症发生率低的目的。笔者将从病人体位、肿瘤探查与导航、血流控制、肝实质离断等方面阐述。

一、病人体位及trocar布局

笔者医院的经验是肝左外叶、左右半肝以及病灶位于S1～S5、S8的病人选择仰卧位，是否分腿根据床旁医师的习惯而定；S6～S7、右后叶的病人选择左侧60°卧位，将右上肢用无菌布单包裹后悬吊。通常采用3个机械臂+1个辅助孔的方式进行手术，1号、3号机械臂在观察孔的右侧，2号机械臂在观察孔的左侧，辅助孔则选取在2号机械臂和观察孔之间[12]。有人提出病灶位于S1～S6的病人采取仰卧位，左侧入路，3号机械臂置于观察孔左侧，辅助孔置于观察孔右侧，而病灶位于S7～S8的病人采取右上肢悬吊，紧贴肋缘布孔，采取头侧及外侧入路的手术策略[13]。总之，trocar布局原则是围绕肿瘤/断肝平面扇形布置，尽可能减少机械臂间的相互干扰，各孔间距离以＞8 cm(一掌宽)为宜[12]。有时不必拘泥于脐周围布置观察孔，特别是后上段肿瘤，适当向脐右上方布置镜孔会获得更佳的观察效果。

二、肿瘤定位与手术规划

RALR下的肿瘤定位是一大难点。腹腔镜手术时，可根据术前影像学及部分的触觉反馈感知肝实质内的肿瘤而作出定位及切除规划。由于达·芬奇手术机器人完全缺乏触觉反馈，仅根据术前影像学资料行切除操作困难且不安全，可能造成医源性肿瘤破裂而严重影响病人预后。术中超声(intraoperative ultrasound,IOUS)在RALR中的应用如同给手术医师装上“金睛火眼”，以操作视觉反馈+透视视频引导的方式指引手术进行。

根据前期应用IOUS的经验，笔者总结了RALR下应用IOUS的模块化“四步法”[14]。

(1)探查阶段：充分游离肝脏后，全肝超声扫描检查明确肿瘤的数目、大小、位置，以及术前影像学未检出的意外病灶。笔者医院的前期数据显示，10%的病人通过IOUS检查发现了意外病灶，且有6.36%的病人因此更改了手术计划。

(2)结构辨认阶段：利用超声检查辨识肝内各管道信息，利用解剖学标志确定断肝平面。

(3)导航阶段：引导肝实质离断沿预定平面进行，减少意外损失及大出血的可能。

(4)确认阶段：确认残余肝脏无肿瘤残留及入肝、出肝血流良好。

RALR下应用IOUS可使用Tilepro功能实现手术操作图像与超声探查图像同屏共显，提高工作效率，减少误差。目前已有机器人超声设备供临床使用，同样具有Endowrist技术，头端可弯曲，配合单/双控制台操作[15]。动物实验表明该设备提高超声的实用性，减轻助手的工作强度。

ICG荧光显像技术在LLR中应用较广泛，借助术前、术中的门静脉注射或外周静脉注射ICG实现肿瘤/肝段/肝叶的正染、反染效果，可无限接近“解剖性切除”的效果[16-17]。笔者先前借助荧光腹腔镜观察ICG显像的部位、平面，通过辅助孔使用电凝棒标定界限后再换用机器人镜头进行切除操作，从而达到荧光引导的目的。目前，通过三维立体定向联合术前三维重建从而实现术中的实时虚拟-现实导航，实现每一步操作的可视化、可知化，是肝切除导航领域的热点。已有VR-Render软件可将三维重建模型与术中导航有机融合。具体方法是先创建三维肝脏模型，术中将模型投射至实体肝脏，再手动将腹腔镜图像与三维重建图像对比，获得肿瘤及周边解剖[18]。该项技术尚处于初级阶段，亦无法应用于机器人手术中，但为未来肝脏手术的实时导航开辟了新的方向。

三、血流阻断及出血控制

难以控制的术中出血是RALR常见问题之一。尤其对于新手而言，如不能有效控制出血，往往只能选择中转开腹。当然也不是每例病人都需血流阻断操作，但不可否认的是合适的血流阻断策略可大大减少出血量，降低手术中转开腹率。

(一)Pringle法阻断入肝血流

在锚杆初次加压前完成传感器安装，锚杆加压后即开始监测，整个监测过程从2015年12月15日10∶00开始，至2017年11月20日10∶00结束。监测期内，4支传感器监测数据序列均无缺失，无明显异常情况，数据完整性良好。监测周期内各锚杆30 min平均预应力值及预拉力损失值随时间的变化过程曲线如图2、图3所示。

最常用的仍是Pringle法[12]。该方法简便、快捷，笔者的实际操作是使用红色导尿管在肝十二指肠韧带上缠绕2周，结合Hem-o-lok夹即可达到目的。一般而言，严格遵守10～15 min阻断和5 min再灌注原则可很好地保障病人安全。但需注意，反复的阻断-灌注循环会带来较严重的缺血-再灌注损伤，术后转氨酶、胆红素等指标持续上升[19]。笔者医院2015年的研究表明，应用选择性血流阻断技术病人术后丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素水平明显低于Pringle法，反映肝脏合成功能的指标如前白蛋白、胆固醇更早恢复至正常水平[19]。

(二)半肝血流阻断

半肝血流阻断较Pringle法，减少缺血及再灌注对肝功能的影响。同时，半肝血流阻断不受阻断时间的限制，术者能从容、精细地完成手术。半肝血流阻断分为鞘外法和鞘内法两种[20]。鞘外法操作简单、快速，缺点是损伤门静脉的分支后处理较困难。鞘内法需解剖肝门，游离对应的肝动脉及门静脉并行阻断，操作较复杂、耗时。笔者的策略是，在有较严重的肝硬化且手术操作复杂、耗时或行半肝切除时选择半肝血流阻断。其他情况尽可能选择简便的Pringle法。

(三)肝静脉来源的出血处理

阻断第一肝门后仍难以控制的出血一般考虑为肝静脉来源。控制此类出血的主要策略是降低中心静脉压，实现的途径有2个[21]：①麻醉医师以下列方法降低中心静脉压，包括控制液体入量，应用硝酸甘油扩张静脉，应用利尿药物控制血容量。该方法起效较慢，需提前与麻醉医师沟通，且与麻醉医师的水平密切相关，不受外科医师控制。②第一肝门阻断联合肝下下腔静脉阻断，迅速减少60%～70%的回心血量，可快速降低中心静脉压而达到控制出血的目的。该方法由外科医师控制，起效迅速，也称为外科医师控制的低中心静脉压技术[22]。达·芬奇手术机器人游离及阻断肝下下腔静脉较腹腔镜下操作有明显的优势。笔者医院前期进行1∶2的配对研究，证实该方法在机器人操作平台仍简便、有效，明显减少术中出血量(低中心静脉压比肝下下腔静脉阻断为750 mL：200 mL，P=0.030)[23]。 对于完全阻断下腔静脉后无法维持有效循环的病人，有时亦可部分阻断下腔静脉，同样可达到较好的效果。

(四)其他出血控制策略

当然，上述出血处理策略应根据实际情况灵活应用。有时，血管断端或破口的出血可使用3号机械臂暂时压迫止血，合理使用双极电凝或缝扎处理，最大程度地发挥机器人手术的优势[12]。这也算是一种有效的出血控制策略。

四、肝实质离断

学习曲线效应

由于机器人较传统腹腔镜设备体现了多种技术优势，因此，外科医师普遍认为RALR的学习曲线较LLR短。笔者应用累积和 (cumulative sum,CUSUM)的计算方法，以中转开腹率为统计指标，首次证实RALR的连续性学习曲线为30例，远远小于LLR的60例[5]。肝内肿瘤数＞1、肝右后叶切除是RALR中转开腹的危险因素。从病人生存获益、手术创伤及花费角度考虑，建议初学者从良性肿瘤、肝左外叶切除开始，逐步过渡到符合Louisville宣言[24]的HCC病人。在度过30例的学习曲线、达到平稳的中转开腹率后，再尝试大肝癌、困难部位癌灶的手术切除[8]。

围术期及肿瘤学结果

一、术中出血及中转开腹率

关于术中出血量及中转开腹，各种研究的结论不一致。Wu等[25]建立的队列显示机器人手术的出血量明显小于腹腔镜手术 (173 mL比325 mL)。Troisi等[26]的研究结果相反。笔者医院2015年—2016年建立单中心、前瞻性同期接受RALR、LLR、OLR治疗HCC BCLC 0～A期病人的队列，应用倾向性评分匹配的方法，建立基线一致的1∶1∶1比较队列(每组 56例)，RALR、LLR、OLR中位出血量均为200 mL[27]。文献报道的中转开腹率3.7%～20%[28]。中转开腹的常见原因有难以控制的出血、肿瘤学因素(肿瘤破裂、侵犯重要管道、切缘阳性)、技术原因(显露不佳、长时间无进展)等[29]。

二、术后并发症发生与住院时间

有小样本研究认为RALR住院时间、术后并发症发生与LLR差异无统计学意义；而RALR的手术时间更长、花费更大，可能与装机时间、频繁更换器械及器械使用费有关[30]。Goh等[31]的单中心研究表明，10%的病人出现Clavien-Dindo分级≥Ⅲ级的并发症，平均住院时间5.5 d。笔者医院的研究结果，总并发症发生率为12.5%，其中Ⅲa级并发症发生率为3.6%，中位住院时间为6 d[27]。

三、肿瘤学结果

Ji等[32]和Spampinato等[33]的研究认为机器人手术的R0切除率可达到100%。Tsung等[34]报道R0切除率为95%，Lai等[35]报道41例R0切除率为93%，R1切除3例。笔者医院的研究结果是RALR队列R0切除率为98.6%[27]。长期肿瘤学治疗效果，OLR通常是衡量HCC治疗效果的“金标准”。目前已有报道认为，LLR可获得与OLR类似的长期肿瘤学效果[36]。欧洲肝病学会认为，对于BLCL 0～A期的HCC，微创肝切除是一种有效的治疗手段，但仅推荐表浅或前外侧部位肿瘤[37]。这同样适用于RALR治疗BCLC 0～A期的HCC病人。但这项指南的依据是2年的总体生存率和无瘤生存率，与评价癌症治疗的5年随访时间尚有一定差距。复旦大学附属中山医院的研究显示，2010年3月—2016年12月在该院接受RALR治疗的62例原发性肝癌病人，术后1、3、5年总体生存率分别为 97.8%、90.8%、76.2%，1、3、5 年的无瘤生存率分别为 81.4%、67.1%、67.1%[38]。 笔者医院 1∶1∶1 配对的队列研究显示，RALR、LLR、OLR的5年总体生存率和无瘤生存率分别为 74.4%、76.8%、78.6%(P=0.90)以及51.8%、51.3%、57.9%(P=0.64)[27]。这是世界上首个单中心同期采用RALR、LLR、OLR治疗极早期和早期HCC病人的队列研究，证实三种方式对BCLC 0～A期病人的等效肿瘤学治疗结果。该研究同时指出，接受微创治疗的HCC病人复发模式多为早期复发 (即复发的肿瘤分期多为BCLC 0～A期)，可考虑再次根治性处理(再切除或消融治疗)。这可能与微创手术对机体免疫力影响较小[39]以及CO2气腹更好地保护单核-巨噬系统有关[40]。目前尚缺乏前瞻性、大样本、多中心、随机对照的研究评价RALR治疗HCC的围术期及长期肿瘤学结果。

结 语

达·芬奇手术机器人系统治疗HCC已涵盖所有LLR的适应证。RALR中高达70%的病例是恶性肿瘤手术，且30%以上是扩大肝切除[28,41]。一些既往认为LLR的禁忌证(如巨大肿瘤、侵犯血管/胆管的肿瘤、毗邻肝门部的肿瘤)，均可在手术机器人的辅助下安全施行。该系统在需重建/吻合操作的手术优势更明显。随着数字化技术、虚拟-现实技术、3D打印技术、5G技术的发展，远程手术、实时导航手术等将逐渐成为现实。

RALR治疗HCC安全、可行。然而，现阶段的达·芬奇手术机器人尚有一些缺陷，如高昂的开机费、仅能使用10次的器械、花费不菲的耗材，限制其短期内的普及。但达·芬奇手术机器人系统突破腹腔镜手术的短板，具备在微创条件下完成复杂、精细操作的能力，拓展了微创手术的适应证，相信其会引领21世纪微创手术发展的方向。