呼出气一氧化氮测定在哮喘-慢阻肺重叠综合征的临床应用

王玥

南京医科大学附属淮安第一人民医院 呼吸与危重症医学科，江苏 淮安 223300

引言

在临床中，哮喘-慢阻肺重叠综合征（Asthma-COPD Overlap Syndrome，ACOS）患者会出现持续性气流受限特征，其较慢性阻塞性肺疾病或哮喘患者病发快，肺功能恶化程度更显著，生存质量更差，存在根治难、预后差、医疗资源花费大等问题。有研究表明[1-3]，ACOS患者气道嗜酸粒性细胞（Eosinophilic Granulocyte，EOS）炎症程度、免疫球蛋白（Immunoglobin E，IgE）衰减情况较哮喘患者高，还呈现出高气道应激性，甚至危及生命。而其诊断需要综合考虑患者的症状体征、肺功能测试、对激素治疗反应以及气道高反应测定等[4-8]。常规诊断一般采用纳库仑一氧化氮（Nitric Oxide，NO）分析仪检测方法，其较支气管激发试验检测简单、可靠，但存在检测精度欠佳、与肺功能测试和气道高反应性测量的协调性较差等缺点。鉴于此，本研究通过应用一款新型呼出气一氧化氮（Fractional Exhaled Nitric Oxide，FeNO）测定设备探讨其在ACOS治疗中的价值，以期实现反映ACOS的疾病情况和治疗效果。

1 资料和方法

1.1 一般资料

随机选取2020年1月至2021年12月于我院确诊为ACOS的患者（病例组）、哮喘患者（常规组1组）、慢阻肺患者（常规组2组）各100例为研究对象。3组基础资料如下：① 病例组男性65例、女性35例，年龄50～74岁，平均年龄为（66.32±5.62）岁，患有哮喘平均时间为（6.39±1.63）年，慢阻肺患病平均时间为（7.23±1.7）年；② 常规1组，男性50例、女性50例，年龄52～75岁，平均年龄为（67.43±6.12）岁，患有哮喘平均时间为（6.28±1.54）年；③ 常规2组男性71例、女性29例，年龄49～76岁，平均年龄为（66.31±5.42）岁，患有慢阻肺时间平均时间为（6.81±1.54）年。本研究已经医院伦理委员会批准（202101221-1），患者及其家属均同意并签署知情同意书。

纳入标准：① 年龄＞18岁；② 意识清晰，可进行正常沟通；③ 对本研究内容知晓，签署知情同意书；④ 哮喘患者均符合《支气管哮喘防治指南（2020版）》[9]中的诊断标准；慢阻肺患者诊断标准符合《2017年更新版慢性阻塞性肺疾病全球倡议指南》[10]；ACOS诊断标准参照GINA2019[11]，IgE水平明显升高、第1秒用力呼气容积（Forced Expiratory Volume in One Second，FEV1）增加幅度＜12%且绝对值≤200 mL、第1秒用力呼气容积占预计值百分比（Forced Expiratory Volume in One Second Prediction，FEV1%pred）＜80%、第1秒用力呼气容积占用力肺活量比例（Forced Expiratory Volume in One Second/Forced Vital Capacity，FEV1/FVC）＜70%。

排除标准：① 确诊患者入组前存在上呼吸道感染或肺部感染疾病；② 存在器质性疾病史或检查依从性不足[12]；③ 患者在过去3个月中，患严重心脑血管疾病者或表现出严重抗药性[13]。

1.2 设备与方法

本研究应用新型可快速测定FeNO的医疗设备，测定系统为NIOX VERO，通过精准化学发光原理进行工作，其主机由显示器、外壳组成，附件包括呼吸手柄和手柄帽、NO传感器、一次性吹嘴、充电电源、USB数据线、电源适配器和电源线等，见图1。该设备较以往的FeNO检测分析仪实现了动态测定，还可以判断预后和评价抗感染治疗的效果，有引导精确治疗、高效控制及提供个性化数据管理的优点。

图1 新型快速测定FeNO设备

具体测定方法为：用FeNO监测法对患者进行检测，首先使受检者心情放松并挺腰坐直在检测座位上，夹住鼻腔，让口腔与咬合器有效连接，保证咬合器与肺量计连接良好，引导患者进行4～5次平静呼吸后进行完全吸气、快速并用力完全呼气，反复3次，每次休息3～5 min。统计3组患者治疗前与治愈后的肺部功能性指标值；结合3组患者疾病情况，分别给予对症诊治。对于哮喘患者FEV1低于正常水平50%以及慢阻肺患者的治疗，应用320 mg/吸的布地奈德福莫特罗粉吸入剂（AstraZeneca AB，国药准字H20110556）进行治疗，结合患者哮喘发病次数、疾病严重情况明确药物使用剂量，达到调节哮喘症状的目的。对ACOS患者使用吸入糖皮质激素（Inhaled Corticosteroid，ICS）添加长效β受体激动剂诊治，对3组患者进行连续30 d的诊断和治疗记录。

1.3 观察指标

3组患者接受对症治疗，同时将其治疗前后呼吸功能指标进行统计和对比，将治疗前后实验室指标改变情况进行记录和对比，探究呼吸功能指标、实验室指标与FeNO的相关性。治疗前后由专业的医护人员于早上起床后1 h内对患者进行静脉血采集，在采集患者血液样本之前对患者开展健康宣教，让患者了解在采集血液样本前应保持空腹状态。利用新型的FeNO测定设备检测指标[15]，并检测血液中EOS及嗜酸性粒细胞比率（Eosinophilic Granulocyte Ratio，EOS-R）水平，对C-反应蛋白（C-Reactive Protein，CRP）、降钙素原（Procalcitonin，PCT）水平检测应用酶联免疫吸附法[14]。

1.4 统计学分析

本研究获取的全部信息使用SPSS 22.0软件进行整理和分析，计量资料用±s表示，计数资料用n（%）表示，组间数据对比应用χ2检验，3组间比较用方差分析，组间两两对比用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者一般情况比较

3组患者的mMRC分级均为Ⅱ级，其组间的性别比例、平均年龄及体质量指数的差异均无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性，见表1。

表1 3组患者一般资料比较（n=100，±s）

表1 3组患者一般资料比较（n=100，±s）

组别 性别（女/男）年龄/岁体质量指数/（kg/m2）ACT评分/分CAT评分/分病例组 35/65 9.20±2.2常规1组 50/50 66.32±5.62 24.42±2.52 11.20±2.2 8.30±1.6 F/Z值 7.432 1.263 2.079 114.7 6.931 P值 0.112 0.284 0.127 ＜0.001 0.001 8.90±1.3常规2组 39/61 67.43±6.12 23.81±2.68 14.90±2.3 66.31±5.42 23.72±2.72 15.30±1.8

2.2 3组患者治疗前后肺功能指标情况

病例组患者残气量（Residual Volume，RV）/肺总量（Total Lung Capacity，TLC）指标在实施治疗前后均高于其他组，常规1组和常规2组RV/TLC水平对比，常规2组显著偏高，组间数据对比差异显著（P＜0.05）。病例组患者在诊疗前后FEV1/FVC及FEV1%pred都低于其他2组，常规1组和常规2组的FEV1/FVC、FEV1%pred相比，常规2组水平明显较高（P＜0.05），见表 2。

表2 3组患者诊治前后肺功能指标变化对比表（n=100，±s）

表2 3组患者诊治前后肺功能指标变化对比表（n=100，±s）

注：FEV1%pred为第1秒用力呼气容积占预计值百分比；RV/TLC为残气量占肺总量的比例；FEV1/FVC为第1秒用力呼气容积占用力肺活量比例。同组病例实施治疗前后对比，aP＜0.05，F值和Z值表示的是治疗后3组对比的统计值。

组别 F EV1%pred RV/TLC FEV1/FVC常规1组 治疗前 52.67±5.72 32.35±3.69 55.12±5.86治疗后 59.31±60.10a27.63±2.88a65.56±6.34a常规2组 治疗前 59.96±6.52 43.52±4.55 62.14±6.42治疗后 66.51±6.52a 30.72±3.70a73.53±6.74a病例组 治疗前 49.77±5.41 45.93±5.24 49.36±5.13治疗后 56.62±5.72 41.26±4.68 60.52±6.04 t值 17.436 8.146 8.162 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 实验室指标情况

通过记录和对比，病例组指标均高于其他2组，常规1组和常规2组指标对比，常规2组偏高（P＜0.05），见表3。

2.4 分析ACOS与FeNO、肺功能、实验室指标间关联性

根据表3所取得的3组实验室指标治疗前后对比数据，采用SPSS 22.0软件进行变量之间线性相关程度的量的分析，结果得出ACOS患者FeNO和EOS间呈正相关性（r=0.757，P=0.012）。

2.5 FeNO诊断的敏感度、特异性分析

由表3可知，病例组FeNO诱导痰中EOS数值均较常规1组、常规2组高，为进一步验证FeNO诊断效果，采用ROC曲线下面积为0.857，P＜0.05时，以30 ppb单位节点为标准，所得FeNO诊断哮喘、慢阻肺症及ACOS的数值如图2所示，发现FeNO诊断对于以上3种病症均具有较高的诊断价值，其中FeNO对于病例组的诊断敏感度达89.7%，特异性达88.3%（图2c），表明了存在支气管哮喘炎症的客观特征，也就是显著的EOS呈现增多态势。

表3 3组实验室指标治疗前后对比表（n=100，±s）

表3 3组实验室指标治疗前后对比表（n=100，±s）

注：FeNO为呼出气一氧化氮；EOS为嗜酸性粒细胞；EOS-R为嗜酸性粒细胞比率；CRP为C-反应蛋白；PCT为降钙素原。3组对比，aP＜0.05；同组病例实施治疗前后对比，bP＜0.05。

组别 时间 FeNO/ppd EOS/（pg/mL） EOS-R CRP/（ng/mL） PCT/（mg/L）常规1组 治疗前 0.12±0.02 1.01±0.50 14.35±4.31 0.24±0.07 4.52±1.01治疗后 0.07±0.02ab 0.82±0.34ab 9.67±2.12ab 0.12±0.02ab 2.36±0.92ab常规2组 治疗前 0.17±0.05 1.28±0.63 20.22±7.12 0.53±0.16 23.11±8.23治疗后 0.10±0.03ab 1.02±0.54ab 12.63±3.31ab 0.35±0.10ab 15.45±2.74ab病例组 治疗前 0.22±0.06 2.65±1.02 52.15±9.57 1.62±0.94 43.34±21.11治疗后 0.14±0.04a 2.22±0.87a 24.31±6.41a 1.23±0.56a 25.16±5.67a

图2 3组FeNO诊断的ROC曲线对比

3 讨论

ACOS属于呼吸内科范围，由于近年来发病率的持续上升，引起了医学界的高度重视。该病好发于中老年人群，患者通常会伴有吸烟史，而哮喘也属于呼吸疾病范畴，常发于儿童群体，患有哮喘病症状变化速度快，一般情况下会出现湿疹以及过敏性鼻炎等症状。截至目前，对ACOS患者诊断的过程中，临床主要依据哮喘疾病和慢阻肺表征的数目进行鉴别，当哮喘和慢阻肺疾病表征满足≥3个，便可将其定义为ACOS患者，其存在较高误诊率和缺乏延续管理的科学参照性[16-18]。随着科学技术的发展，不断研发出更高精尖的医疗设备，将ACOS患者临床特征更准确地定义为持续性气流受阻，且能通过FeNO设备快速测定，从而精准获取患者炎症因子以及肺功能指标进行监测。而NO作为一项生物标记物，其水平可以反映气道的炎症及高反应性，具有较高的敏感性和特异性，是近年来开展的一项新型、无创的检查项目[19-20]。

通过该新型快速测定FeNO医疗设备的应用，除了在ACOS测定上表现出其无创、便捷、重复性好等优点，还在临床上有精确、定量的气道炎症测量值，可更有效地对哮喘进行诊断和管理。本研究成果主要体现如下。

（1）能够通过气道炎症的客观测定发现对激素有反应的患者，设备能准确反映出患者气道炎症的状态特征。本研究3组实验室指标结果显示，ACOS病例组诱导痰中EOS-R与快速测定FeNO值存在着相似的差异趋势，表明ACOS组患者有显著的EOS气道炎症，其结果数据与FeNO的测定水平存在着高度一致性。

（2）快速测定FeNO对ACOS患者诊断及ICS法治疗具有重要价值。本研究结果显示，ACOS病例组FeNO诱导痰中EOS数值较慢阻肺患者组高，其ROC曲线分析的敏感度达89.7%，特异性达88.3%，通过研究FeNO作为检测炎性反应标记物，能反映患者的气道炎症水平，为正确诊断提高依据。其可作为ACOS的重要确诊指标，其为ACOS治疗尽早介入ICS，改善其依从性提供指引。

（3）将快速测定FeNO作为ACOS患者确诊参照，再进行精确个性化治疗。本研究结果表明，ACOS、慢阻肺、哮喘患者的肺功能指标、实验室指标和FeNO水平存在较大差异（P＜0.05）。通过肺功能指标、实验室指标以及FeNO水平提示疾病严重情况而言，ACOS患者同慢阻肺和哮喘患者严重程度对比，其病情最为严重。通过对3组患者连续治疗30 d，每组患者的病情虽然有所缓解，ACOS患者的RV/TLC、FeNO、EOS、EOS-R、CRP、PCT得到改善，FEV1/FVC、FEV1%pred也趋向良好，然而ACOS患者与哮喘或慢阻肺患者对比，改善效果不够理想。通过有关分析得出，患者EOS和FeNO间存在正相关性，表明ICS治疗对稳定期内的ACOS效果明显，且该快速测定FeNO可对炎症进行评估，便于为患者定制更高效的哮喘控制方案。

4 结论

综上所述，由于ACOS患者的临床特征为持续性气流受阻，而采取新型快速测定FeNO能高效便捷、无创及反复测定，从而精准获取患者炎症因子以及肺功能指标进行监测。结合其对炎症进行评估，引导临床专家必要时调整或停止使用抗炎药，能改善ICS治疗依从性，并通过FeNO数值分析，为患者定制更高效的治疗方案，证实ACOS患者在诊治中采取新型快速测定FeNO具有较高的价值。后期研究重点在于对其开展更深层次的临床应用和患者的个性化延续护理研究。