eZIS 在脑血流灌注SPECT 诊断神经退行性痴呆中的临床应用

王思飞 齐永帅 李贵平

南方医科大学南方医院核医学科，广州 510515

脑血流灌注SPECT 是一种通过静脉注射特定的放射性药物并观察其在脑内的分布，从而了解大脑血流灌注、能量代谢等功能变化的核医学脑功能显像方法。其可以在疾病发生形态学改变之前，显示相应部位病理生理学的异常改变，因此，其在神经核医学领域具有重要地位。但由于SPECT 图像的视觉分析方法存在主观性依赖性强、重复性差等问题，使得其结果的可信度较低。因此，一些计算机统计分析方法应运而生，如三维立体定向表面投影（threedimensional stereotactic surface projection，3D-SSP）和统计参数图（statistical parametric mapping，SPM），它们可以直接对原始数据进行统计分析，结果比视觉分析更客观、灵敏、准确，因此被广泛应用于核医学脑功能图像分析中[1-3]。

1 简易Z 评分成像系统 （ easy Z-score imaging system，eZIS ）

eZIS（日本富士生物制品有限公司）是一种基于SPM 和3D-SSP 的辅助脑血流灌注SPECT 图像自动诊断的统计分析方法，是由日本学者Matsuda 等[4]在日本神经病学和精神病学中心开发的，其在日本已广泛应用于临床研究中[5]。

eZIS 利用SPM2 将重建后的SPECT 图像进行校准，利用12 个最佳参数仿射转换和非线性估计将所有图像转换为99Tcm-ECD（锝-99m 标记的双半胱乙酯）的标准脑模板，再进行平滑化处理，用该方法处理不同性别和年龄的健康人的SPECT 图像，建立正常数据库（即对照）。利用遮罩后计算出的全脑或者小脑半球影像数据的平均值将所有体素进行归一化，再应用以下公式比较受检者与正常数据库中性别及年龄相匹配的健康人的SPECT 图像，逐个体素进行Z 分数分析：Z 分数=（对照平均值-个体值）/对照标准差，获得Z 分数分布图。然后根据横断面影像所形成的Z 分数分布图，沿着脑表面计算14 mm 深度的Z 分数值，得出的数值即为脑表面值，最后将Z 分数分布图叠加显示在经解剖标准化的MRI 横断面、矢状面、冠状面及三维脑表面图像上，获得eZIS 图像[6-7]。

在建立正常数据库时，理想的情况是各机构根据全国一致的诊断标准进行健康志愿者的招募，建立各机构的数据库。但由于各SPECT 仪器参数和图像处理方式的不同，其所获得的影像差异很大，因此无法直接沿用其他机构的影像资料。目前已有许多研究者致力于促进正常数据库的建立，但大多数的研究仅是在不同机构间设置相同的解析度[8]。在正常数据库的通用化方面，eZIS 可通过对从不同SPECT 仪器上获得的Hoffman 三维脑模体进行归一化和平滑化处理来获得校正因子，再进行图像的校正。这可实现不同机构之间的SPECT 图像的直接比较、数据共享以及正常数据库的合并，对不同机构的SPECT 图像进行eZIS 标准化处理有助于未来实现多中心的协作研究[9]。

迄今为止，由于SPECT 图像的eZIS 分析具有优于视觉分析、无需正常数据库、可实现不同机构数据共享等独特优势，故其已被国内外研究者广泛地应用于痴呆、帕金森病、共济失调、运动神经元病、其他罕见神经系统疾病及脑部病变的诊断和药物治疗后的疗效监测中[10-12]，尤其是在痴呆诊断领域中的应用很广泛[13-15]。

2 神经退行性痴呆

痴呆是一种以获得性认知功能损害为主要表现，导致患者的日常生活、学习、工作和社会交往能力明显降低的临床综合征[16]。2018 年全世界约有5 000 万例痴呆患者，由于人口老龄化的加速，预计到2050 年，该数字将增加到1.52 亿[17]，痴呆给患者个人及其家庭和社会带来了沉重的护理和经济负担。痴呆的病因有很多，在老年人群中，神经退行性疾病是最常见的病因。神经退行性疾病是以神经元的功能障碍为特征表现，由大脑和脊髓的神经元细胞丧失而引起的一类不可逆转的神经系统疾病[18]，包括阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）、路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）、额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）、帕金森病、多系统萎缩（multiple system atrophy, MSA）、皮质小脑萎缩症（cortical cerebellar atrophy, CCA）和肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）等，其中AD、DLB 和FTD 是临床上最常见的痴呆类型。

2.1 AD

AD 是老年人最常见的痴呆类型，其占所有痴呆类型的50%～70%[18]，故AD 早期诊断方法的探索越来越受到关注。eZIS 将早期AD 患者的脑血流降低区即双侧扣带回后部、楔前叶和顶叶联合皮质区域[19]标识出来，并作为特异性感兴趣区体积（region of interest volume，VOI）。系统会自动计算出可评估该区域的局部脑血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）的3 个指标-严重程度、范围和比值。其中，严重程度是指VOI 中rCBF 降低的严重程度，用平均正Z 分数表示；范围是指VOI 中rCBF 降低的范围，用VOI 中Z 分数超过阈值2 的百分率表示；比值是VOI 中rCBF 降低的区域与全脑rCBF 降低区域的比值，即VOI 中和全脑中Z 分数超过阈值2 的百分率之比，其表明了与全脑相比，VOI 中rCBF 降低的特异性[4]。研究结果显示，当Z 分数的下限值采用标准值2，范围为2～6 时，eZIS 的自动诊断效能最高，因此，考虑到统计学中的显著性，常应用以上标准[4,20]。

Matsuda 等[20]对40 例遗忘型轻度认知障碍患者（在后期随访的2～6 年内诊断为AD）进行脑血流灌注SPECT 显像，对叠加了VOI 的eZIS 计算机数值分析和无VOI 的诊断医师视觉分析结果进行对比，结果显示，后者的AUC 最高值为0.866，低于前者的AUC（0.895）。他们将这40 例早期AD 患者与40 名健康人的eZIS-SPECT 图像进行分析，当严重程度、范围和比值的最佳临界值分别为1.19、14.2%和2.22 时，ROC 分析结果显示其AUC 分别为0.924、0.934和0.862，该方法对早期AD 患者与健康人的鉴别准确率分别为85%、86%和80%[4]。为了进一步探究eZIS 对早期AD 的诊断准确率，有研究者应用β 淀粉样蛋白（amyloid β，Aβ）PET 显像对其结果进行验证。Takemaru 等[6]对23 例遗忘型轻度认知障碍患者进行11C-匹兹堡化合物（Pittsburgh compound B，PIB）PET 和脑血流灌注SPECT 显像，并根据PET 显像结果将其分为PIB 阳性组和阴性组，再分析这2 组患者eZIS 指标的异常情况，结果显示，比值正常的患者为PIB 阴性，而包括比值在内的2 个或全部3 个指标异常的患者均为PIB 阳性，因此，他们认为eZIS 指标有助于预测遗忘型轻度认知障碍患者脑内的Aβ 沉积情况。Hayashi等[21]也将eZIS 应用于PIB 阳性的AD 患者中，研究结果显示，早发型AD患者的后扣带回、楔前叶和顶叶的脑血流量减少比晚发型患者更明显。

综上，eZIS 可通过VOI 血流情况的数值化客观、灵敏地发现早期AD 患者脑血流量的降低情况，故其已成为有效评估早期AD 患者脑功能改变的影像学辅助工具。除此之外，eZIS 还具有正常数据库及多中心数据共享的优势，为未来实现多中心、大样本量的AD 协作研究提供了可能。

2.2 DLB

DLB 是仅次于AD 的较常见的痴呆类型，其占所有痴呆类型的5%～10%[19]。DLB 的病因和发病机制目前尚不清楚，其被认为是一种α 突触核蛋白病，以广泛分布于大脑皮质、皮质下及脑干神经元中的路易小体为病理特征。同时，DLB 与AD 在病理学改变上也有相同之处，其也会出现Aβ 沉积。DLB 最典型的临床表现为波动性认知功能障碍、视幻觉和帕金森综合征。此外，DLB 患者的脑血流灌注SPECT 图像显示特征性的枕叶低灌注，这与专家共识推荐的诊断标准中的支持特征一致[16]，通过这一特征可以将DLB 患者与AD 患者和健康人相鉴别。

然而，并不是所有的DLB 患者都会出现枕叶的低灌注。Waragai 等[13]的一项应用eZIS 辅助SPECT 诊断神经退行性疾病的研究结果显示，DLB 患者枕叶的rCBF 明显降低，但同时也在楔前叶和后扣带回出现了rCBF 降低。由于DLB 患者与早期AD 患者的影像学改变存在相同之处，因此，当早期DLB 患者枕叶rCBF 降低不明显时，尤其要注意与早期AD 相鉴别。文献报道，与AD 患者相比，DLB患者会出现扣带回葡萄糖代谢相对正常的情况，即扣带回岛征（cingulate island sign，CIS）[22]。Lim 等[23]的研究结果也显示，与AD 患者相比，DLB 患者楔前叶的代谢降低，而中、后扣带回的代谢正常，其对DLB 的诊断具有高度特异性；他们还报道了CIS 和枕叶分析对AD 与DLB 患者进行鉴别诊断的灵敏度，前者为62%～86%，后者为43%～50%。eZIS 也可应用CIS 这一特征，在DLB 与AD 的鉴别诊断中发挥重要作用。虽然目前大多数针对CIS 的研究都是采用18F-FDG PET 进行的，但Imabayashi等[24]利用eZIS 优化了脑血流灌注SPECT 对CIS 的评估，他们利用eZIS 辅助SPECT 对17 例PIB 阳性的AD 患者和18 例DLB 患者进行分析，结果表明，早期AD 的特异性VOI 中的后扣带回与枕叶内侧区的Z 分数比值可有效鉴别DLB 与AD，其准确率、灵敏度和特异度分别为85.7%、88.9%和82.4%，优于枕叶分析的鉴别能力。之后Imabayashi 等[25]又应用eZIS 进行了更细致的研究，他们首先通过DLB 患者和健康人获得DLB 的VOI，再对13 例DLB 患者和13 例AD 患者行eZIS分析；此次他们将早期AD 患者与DLB 患者的VOI 之差与DLB 患者的VOI 相比，将所得的Z 分数比值作为诊断指标，发现其准确率、灵敏度和特异度分别为84.6%、92.3%和76.9%。

综上，在对DLB 患者行脑血流灌注SPECT 显像时，当其脑血流改变不典型，特别是与AD 患者的影像鉴别困难时，可通过eZIS 辅助SPECT 对VOI 进行分析以提高诊断的准确率和鉴别能力，可见eZIS 是DLB 诊断的有效且方便的辅助工具。

2.3 FTD

FTD 是第3 大常见的痴呆类型，其占所有痴呆类型的5%～10%[16]。FTD 与额颞叶变性、萎缩相关，是以人格改变、社会行为异常及语言表达或命名障碍为最早且最突出的症状，同时可以合并其他运动障碍，最终发展为全面痴呆的一种临床综合征[26]。FTD 通常包括2 大类：以人格改变和社会行为异常为主要特征的行为变异型FTD 和以语言功能隐匿性下降为主要特征的原发性进行性失语（primary progressive aphasia，PPA）。其中，PPA 又可分为进行性非流利性失语（progressive nonfluent aphasia，PNFA）和语义性痴呆（semantic dementia, SD），其临床表现和病理学特征均具有明显的异质性[16]。

不同类型的FTD 的脑血流灌注改变也存在差异，最具特征性的是，行为变异型FTD 表现为额叶和（或）前颞叶血流的低灌注，PNFA 的左侧额叶后部和岛叶以及SD 的前颞叶出现血流灌注降低。一项对29 例FTD 患者的18F-FDG PET 图像的体素分析结果显示，额叶、前颞区、扣带回、海马旁回钩突、岛叶和皮质下区域，包括基底节（壳核和苍白球）和丘脑内侧区，存在广泛的皮质低代谢[27]。也有研究者发现行为变异型FTD 患者的额叶、内侧颞叶、颞叶前部、纹状体和丘脑均可出现葡萄糖代谢降低[28]。Waragai等[13]采用eZIS 辅助SPECT 显像时发现，FTD 患者存在更广泛的血流异常区域，即从右侧额叶到右侧岛叶、右颞叶尖端和眶额皮质等区域。这也与其他研究者的研究结果一致[29]。AD 患者后扣带回rCBF 降低，而FTD 患者无此现象，据此可鉴别两者。Bonte 等[30]通过对比FTD 和AD 患者的SPECT 图像，发现CIS 可用于两者的鉴别诊断。此外，Waragai 等[14]的另一项采用eZIS 鉴别痴呆类型的研究对比了不同类型痴呆患者的eZIS 中的3 个指标，结果显示，AD 患者的严重程度、范围和比值均高于FTD 患者，比值的增高程度更显著，因此他们提出eZIS 的指标均有助于早期AD 与FTD 的鉴别诊断，其中比值的诊断灵敏度最高。另外，有研究者报道了eZIS 在1 例被误诊为早期AD的PNFA 患者早期诊断中的价值，通过eZIS 显示PNFA 的VOI 排除了早期AD 的诊断，并经过后期检查和随访，患者最终诊断为PNFA[5]。

eZIS 通过将SPECT 图像叠加到MRI 图像上，可获得更精准的解剖学定位，从而实现FTD 血流改变模式的探索，也可通过eZIS 指标进行FTD 与AD 的鉴别诊断。

3 小结与展望

综上所述，eZIS 作为一种辅助性的影像分析方法，除了具有所有统计分析软件客观、重复性好的优点，还具有一些独特的优势。首先，eZIS 最大的优点是软件自带的正常数据库，通过对比分析可作出最客观的诊断。很多研究者利用其辅助脑血流灌注SPECT 检查，发现了多种神经系统疾病的特异性rCBF 改变模式和疾病之间的鉴别要点，这在脑功能疾病的日常临床实践和科研发展方面具有较高的应用价值。其次，eZIS 中VOI 的设定和指标进一步提高了早期AD 的诊断效能，是eZIS 在临床上最广泛的应用。除此之外，eZIS 还具有其他分析软件没有的转换系统，这实现了不同机构、不同机器之间的数据共享，可在未来通过多中心、大数据的分析，对影像学表现多变、临床诊断困难的神经系统疾病建立特异的影像模型和数据库，其在神经系统疾病的诊断中具有不可估量的应用价值。

目前，eZIS 主要应用于国外，尤其是在日本的医疗系统中应用广泛，但由于其建立的是亚洲人群的数据库，这必将有利于其未来在我国医疗系统中的推广应用。然而，eZIS 对不同SPECT 仪器影像间差异的校正很可能不够精确，未来需要进一步改良[10]；同时，针对eZIS 诊断价值的临床研究中的样本量偏少，未来需要进行大样本量、多中心的研究来进一步验证。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明王思飞负责文献的收集与整理、综述的撰写；齐永帅负责综述的修改与审阅；李贵平负责命题的提出、综述的修改与审阅