肿瘤干细胞代谢在肿瘤发展中作用的研究进展

郑诗凡，马 皎

1.上海交通大学医学院，上海 200025；2.上海交通大学基础医学院生物化学与分子细胞生物学系，上海 200025

近年来，恶性肿瘤已成为严重威胁人类生命健康的疾病，无法彻底清除肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs）被认为是肿瘤治疗过程中的一个巨大障碍［1］。20 世纪90 年代，研究者首次在严重联合免疫缺陷小鼠中证实了具有急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）起始作用的白血病干细胞（leukemic stem cells，LSCs）的存在，并发现这些细胞具有共同的表面标志CD34+CD38-［2-3］。AL-HAJJ等［4］首次在实体瘤中发现了乳腺癌CSCs，之后越来越多的研究［5-10］陆续报道了实体瘤中CSCs 的存在，包括脑肿瘤、结肠癌、胰腺癌、肺癌、肝癌和前列腺癌等。

肿瘤的传统治疗效果有限，这与肿瘤的转移、复发、治疗抗性以及免疫逃逸等生物学特性息息相关。CSCs是一群存在于异质性肿瘤组织中的细胞亚群，作为一个功能性的概念，它们能够表现出启动肿瘤发生、抵抗放射治疗和化学治疗（化疗）、导致肿瘤复发等恶性行为［11-12］，因此，彻底清除CSCs有望提升肿瘤治疗的效果。有研究认为靶向CSCs的治疗可使疾病达到临床缓解，并产生持久的应答，甚至治愈疾病［13］。

基于CSCs 可作为潜在的治疗靶点，有关其多方面的研究被陆续开展，包括CSCs 特异的细胞表面抗原、自我更新信号通路以及表观遗传调控等［14-15］。然而，CSCs 的代谢特性却未得到足够的关注，许多研究忽略了肿瘤组织内部的异质性以及疾病的进展对肿瘤细胞代谢模式的影响。寻找CSCs 的代谢弱点（vulnerability）并以此为靶标，有望为肿瘤治疗提供新的思路。本文拟对近年来有关CSCs 的代谢特性及其在肿瘤发展中的作用研究进行相关综述。

1 肿瘤干细胞的能量代谢特性

糖酵解和氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS） 是细胞能量代谢的2 条主要途径。WARBURG［16］发现，相比于正常分化的细胞，肿瘤细胞高度依赖糖酵解，即使在有氧条件下，依旧主要通过糖酵解的方式利用葡萄糖，这被称为“Warburg效应”。在许多实体瘤中，CSCs 也高度依赖糖酵解，这些CSCs 高表达糖酵解相关因子，包括葡萄糖转运体、己糖激酶和丙酮酸脱氢酶激酶等，抑制糖酵解过程中的关键酶活性或相关基因的表达将显著减少CSCs 的数量，并使肿瘤生长受损［17-20］。随着研究的进展，肿瘤的异质性提示CSCs与其他肿瘤细胞在能量代谢方面存在差异，CSCs的能量代谢模式并非固定不变。能量代谢的灵活性不仅为细胞应对外环境的变化创造条件，还与细胞内氧化还原稳态的调控息息相关。

1.1 OXPHOS

尽管糖酵解作为CSCs 的重要能量代谢途径已在许多研究中得到证实，越来越多的研究关注到OXPHOS 对CSCs 的生存及其发挥作用至关重要。在一系列线粒体内膜蛋白质复合物的参与下，电子和H+从供体还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）或还原型黄素腺嘌呤二核苷酸（reduced flavin adenine dinucleotide，FADH2）传递至受体O2，同时释放能量驱动ATP的生成。

LAGADINOU 等［21］发现富集了LSCs 的低水平活性氧（reactive oxygen species，ROS）的AML 细胞高表达B 淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）这一具有调控线粒体作用的抗凋亡蛋白，抑制Bcl-2能够阻断细胞的OXPHOS 并迅速降低LSCs 中ATP 的产量，高水平ROS 的AML 细胞和正常的CD34+细胞可通过上调糖酵解代偿细胞对能量的需求，而LSCs的备用糖酵解能力（reserve glycolytic capacity）则明显不足，LSCs 这一独特的能量代谢弱点有望成为临床上选择性清除LSCs 的靶点。在慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia，CML）中，研究者通过同位素示踪联合代谢组学的方法证实，LSCs 相比于其他CML 细胞可更高效地将软脂酸和葡萄糖转化为三羧酸循环的中间产物，并高度依赖OXPHOS；在离体和异种移植模型中，联合应用具有抑制线粒体翻译功能的四环素和酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的化疗方法能够靶向清除CML LSCs，从而减少肿瘤复发和获得性耐药的产生［22］。

OXPHOS 对CSCs 的重要作用在实体瘤中依旧存在。胶质瘤干细胞（glioma stem cells，GSCs）比分化的瘤细胞具有更高的氧化代谢和ATP 水平，抑制OXPHOS 而非糖酵解将大大损伤GSCs 成瘤和异种移植存活能力［23］。GSCs的OXPHOS受内源性胰岛素样生长因子2 mRNA 结合蛋白2 （insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 2，IMP2） 的 调 控，IMP2 负责向线粒体运送编码呼吸链相关成分的mRNA，并通过辅助呼吸链复合物的组装来维持OXPHOS［24］。另有研究根据胰腺癌CSCs的能量代谢特性，在离体条件下通过转变碳源，即以半乳糖代替葡萄糖，促使胰腺癌细胞更多地进行OXPHOS，并以此来富集胰腺癌CSCs；这些富集得到的细胞表现出上调表达的CSCs表面抗原、增强的致瘤能力和免疫逃逸等特性［25］。LEE等［26］揭示了在三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）中，原癌基因编码的转录因子MYC 和抗凋亡蛋白MCL1可协同增强CSCs中OXPHOS，并诱导维持CSCs 的化疗抗性。此外，相关研究还报道了卵巢癌、结直肠癌和胆管癌等实体瘤的CSCs也表现出类似的能量代谢特性［27-30］。

CSCs 对OXPHOS 的特殊需求使得线粒体电子传递链有望成为临床治疗的突破点。如前所述，四环素被研究用于靶向清除LSCs，因其能够抑制线粒体蛋白质的翻译从而阻断OXPHOS 并使细胞功能受损［22，31］。直接针对电子传递链复合物Ⅰ的小分子抑制剂IACS-010759 目前正在AML 和实体瘤中进行Ⅰ期临床试验；在之前的研究中发现该抑制剂能够有效抑制肿瘤生长并诱导肿瘤细胞凋亡，该小分子抑制剂不仅能够损害CSCs 中的能量代谢，还可阻断细胞生物合成所必需的大分子的生成［32］。在实体瘤中，二甲双胍被作为OXPHOS 的抑制剂应用于卵巢癌和胰腺癌的研究与治疗中。一项Ⅱ期临床试验的结果表明二甲双胍能够有效减少卵巢癌CSCs 的数量并增强肿瘤对顺铂的敏感性［33］，然而二甲双胍对改善晚期胰腺癌的治疗效果并不理想［34］。尽管胰腺癌CSCs被认为高度依赖OXPHOS，但仍旧发现在初始治疗前即已存在一小部分抵抗二甲双胍的CSCs 亚群，这些细胞通常具有相同的分子标志CD133+/Mitolow，它们表现出一种中间过渡状态的代谢表型，从而使得这些细胞能够免受二甲双胍带来的治疗压力［35］。

1.2 能量代谢适应性

有关CSCs 主要的能量代谢途径仍旧存在争议。不同肿瘤来源CSCs 的能量代谢存在一定的差异，且随着疾病的进展和肿瘤微环境的改变，CSCs 的代谢表型将发生改变，即出现代谢适应性。

如前所述，糖酵解和OXPHOS 对GSCs维持其生物学功能均有重要的作用［20，23］。较新的研究发现，分别以糖酵解或OXPHOS 为主要能量代谢途径的GSCs 可在同一肿瘤组织中被找到，后者被称为线粒体型GSCs，应用呼吸链抑制剂寡霉素可使线粒体型GSCs 转变能量代谢模式，从而增加糖酵解相关代谢酶的表达并提高乳酸的产量［36］。与之类似的是，在卵巢癌的小鼠模型中，卵巢癌干细胞（ovarian cancer stem cells，OCSCs）能够加快糖酵解的速率以应对寡霉素的产能抑制，又可在解偶联时提升细胞对氧气的摄取率，从而维持呼吸链的质子动力势能［37］。乳腺癌干细胞（breast caner stem cells，BCSCs）通常具有2 种不同表型的细胞亚群，上皮样（epitheliallike， E） BCSCs 高 表 达 乙 醛 脱 氢 酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH）并处于增殖状态，而间充质样（mesenchymal-like，M）BCSCs 的细胞周期通常是静息的，其具有明显的侵袭性［38］。LUO 等［39］发现E-BCSCs 和M-BCSCs 的代谢特性具有显著差异：E-BCSCs 中的OXPHOS 更为活跃，因而具有较高的ROS 水平；而M-BCSCs 高度依赖糖酵解，其ROS 水平较低，由缺氧或糖酵解抑制剂造成的氧化应激可使BCSCs 发生间充质样到上皮样的转变，从而改变细胞的能量代谢模式与细胞内ROS 水平。在AML 的相关研究中，研究者利用细胞间ROS 水平的差异富集LSCs，无论是新发还是复发的病例，其LSCs 普遍呈现出相对较低的ROS 水平［21，40］，这与低水平ROS 对维持LSCs的干性具有重要作用有关［41］。

上述研究充分体现了CSCs灵活的能量代谢特性。CSCs 中主导的能量代谢途径究竟是糖酵解还是OXPHOS 与肿瘤类别、肿瘤微环境、CSCs 的不同亚群以及细胞所处的氧化应激状态等有着密切的联系。

2 肿瘤干细胞的物质代谢特性

OXPHOS 的上游环节涉及多种物质的合成与分解代谢，包括葡萄糖、氨基酸和脂质等，这些物质可转化为三羧酸循环的中间产物进而生成NADH 或FADH2，为OXPHOS 提供原料。物质代谢为CSCs 的能量代谢提供原料，同时也对维持CSCs 的生物学特征起关键作用。

2.1 不灵活的氨基酸代谢

对底物的选择性依赖抑或协调利用可反映CSCs物质代谢的灵活度。已有临床试验结果表明，联合应用Bcl-2 抑制剂维奈托克（venetoclax）和去甲基化药物阿扎胞苷（azacitidine）在不适用传统化疗的新发老年AML 病例中取得了非常可观的治疗效果［42］。JONES 等［43］进一步探索了该化疗方案的潜在作用机制，在新发AML 病例中，LSCs选择性依赖氨基酸的分解代谢驱动OXPHOS，而其他底物如葡萄糖、谷氨酰胺和脂质的缺失并未对LSCs 的OXPHOS 造成较大影响；该化疗方案通过抑制LSCs 对氨基酸的摄取来削弱细胞内氨基酸代谢水平，进而导致OXPHOS驱动不足，从而达到靶向清除LSCs的目的。与LSCs不同的是，高水平ROS 的AML 细胞可通过加强糖酵解和脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，FAO）应对由氨基酸缺失导致的细胞产能不足［43］，这一现象在前人的研究中也可得到验证［21］。LSCs 对氨基酸的独特需求反映出其代谢的不灵活性（metabolic inflexibility）。研究者敏锐地捕捉到了以该代谢弱点为靶标的潜在治疗价值，并推进向临床应用转化。

然而，关于LSCs 氨基酸代谢不灵活性的形成原因仍有待阐明。一种解释是LSCs 已经发挥了自身最大的底物代谢能力，而无法再对细胞产能不足做出进一步的代偿［44］。值得注意的是，联合应用维奈托克和阿扎胞苷对复发AML 病例的治疗效果并不理想［45］，进一步研究表明复发的LSCs可通过增强FAO来应对联合化疗造成的细胞内氨基酸水平不足［43］。复发LSCs 相较于新发LSCs 具有更加灵活的代谢表型，这提示CSCs 的代谢特性随疾病的进展发生了改变。

LSCs 氨基酸代谢的不灵活性为肿瘤治疗提供了新的窗口，选择性针对CSCs 的代谢弱点而避免造成对其他正常细胞的伤害有望显著改善肿瘤治疗效果并降低肿瘤复发率。

2.2 活跃的脂代谢

越来越多的研究发现，CSCs 中活跃的脂代谢对维持CSCs 的生物学特征具有重要作用。异常活跃的脂肪酸从头合成是CSCs 脂代谢的显著特征，该过程中关键的限速酶乙酰辅酶A 羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC） 和 脂 肪 酸 合 成 酶（fatty acid synthase，FASN），以及重要的转录因子（sterol regulatory element-binding proteins， SREBPs） 在CSCs中高度表达［46-48］。药物抑制FASN 将使GSCs失去干性标志，并阻碍GSCs的生长与侵袭［47］。

脂肪酸的不饱和化在CSCs 中显著增加。研究［49-51］发现，卵巢癌、结直肠癌和前列腺癌来源的CSCs 对不饱和脂肪酸（unsaturated fatty acids，UFAs）具有较大的需求，且硬脂酰辅酶A去饱和酶1（stearoyl-CoA desaturase 1，SCD1）在这些CSCs中存在过表达的现象。UFAs 是磷脂、三酰甘油和胆固醇酯等脂质化合物的合成底物，能够维持细胞膜的流动性。ZHANG 等［52］在卵巢癌研究中发现，高表达的SCD1 能够加速CSCs 中脂肪酸不饱和化的过程，并缓解内质网应激，从而表现出对CSCs 的保护作用，进而促进肿瘤的发展与转移。从机制上来看，SCD1通过增加细胞内UFAs 的含量激活由核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）介导的信号通路，该信号转导途径又反过来调节相关基因的表达进一步促进脂肪酸去饱和。这一脂肪酸不饱和化的正反馈调控过程对维持CSCs 的干性具有重要作用，有望成为临床治疗CSCs 的有效靶点［49］。活跃的胆固醇合成也是CSCs 脂代谢的一大特点。快速增殖的肿瘤细胞需要更多的胆固醇合成细胞膜，同时，胆固醇作为脂筏的重要组成部分在介导细胞信号转导中发挥重要作用。蛋白质组学研究显示，胆固醇从头合成过程中的关键酶在BCSCs 中高度表达，大样本的乳腺癌病例队列研究结果［53］提示，异常活跃的胆固醇合成代谢与TNBC 的不良预后相关，辛伐他汀（simvastatin）和小干扰RNA均能通过阻断CSCs的胆固醇合成抑制肿瘤生长。此外，过表达特异性调控胆固醇合成的转录因子SREBP2 能够促进前列腺癌CSCs 的增殖，而基因沉默SREBP2则显著削弱了CSCs 的异种移植成瘤能力［54］。

3 肿瘤干细胞代谢与肿瘤的治疗抗性及复发

CSCs与其他肿瘤细胞在能量和物质代谢等方面均存在差异，这加剧了肿瘤内异质性（intra-tumor heterogeneity）的演进。由一小部分具有自我更新和分化能力的CSCs起始，并衍生出不同的子代细胞，通过遗传、代谢以及肿瘤微环境等多因素的共同作用维持肿瘤发生发展，从而形成特定的层级（hierarchy）结构［55］。肿瘤发生发展的过程伴随肿瘤内异质性的不断演进，并可造成肿瘤的治疗抗性与复发。

3.1 肿瘤干细胞在治疗压力下的代谢重编程

新发与复发AML 样本的全基因组成对深度测序结果［56］提示，肿瘤的复发与LSCs 密切相关，部分LSCs 在初诊时即已存在，这些具有治疗抗性的LSCs是克隆演变与治疗压力共同选择的结果。如前所述，尽管联合应用维奈托克和阿扎胞苷为AML 的治疗带来了希望，但仍存在部分难治和复发的病例在接受该化疗方案后无法达到临床上的完全缓解［45］，这使得进一步探索肿瘤抵抗靶向CSCs 代谢治疗的机制变得尤为重要。

复发LSCs 中显著增强的FAO 可能成为细胞拯救由氨基酸代谢缺损导致的产能不足的核心环节［43］。STEVENS 等［57］在此基础上进一步探究了LSCs 上调脂代谢的代偿机制：脂肪酸的总含量在不同治疗敏感性的细胞内并未表现出显著差异，然而辅助脂肪酸转运进入线粒体内的相关物质（乙酰肉碱等），在具有治疗抗性的LSCs 中显著增加；进一步通过同位素示踪实验证实，脂肪酸转运这一环节在LSCs 抵抗联合化疗时具有重要作用。据此，研究者设计了靶向脂肪酸转运的治疗方案，无论是应用CD36 抑制剂SSO 抑制细胞对脂肪酸的摄取［43］，还是通过基因敲除或药物抑制肉碱酯酰转移酶（carnitine palmitoyl transferase，CPT）来阻断脂肪酸进入线粒体［57］，均能在保护正常造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）功能的前提下，恢复LSCs对联合化疗方案的敏感性。与之类似的是，FAO 在乳腺癌应对治疗压力时，对BCSCs 维持自我更新和诱导化疗抗性具有重要作用。乳腺脂肪组织来源的瘦素（leptin）能够通过Janus 激酶/信号转导与转录激活子3 （Janus kinase/signal transduction and transcriptional activator 3，JAK/STAT3）信号通路促进CPT1B 的表达进而增强BCSCs 中的FAO。在乳腺癌的小鼠模型中，抑制leptin-JAK/STAT3-CPT1B 轴能够恢复BCSCs 的化疗敏感性，进而起到抑制肿瘤的效果［58］。

鉴于部分难治或复发病例中CSCs的代谢灵活性，寻找更加上游的调控靶点从而多通路阻断CSCs 为应对治疗压力而发生的代谢重编程具有重要的研究价值。JONES 等［59］研究发现，复发LSCs 可通过增强烟碱代谢提高细胞内NAD+的水平，进而促进由NAD+介导的细胞中氨基酸和脂肪酸代谢，从而驱动并维持细胞的OXPHOS；抑制烟碱代谢过程中重要的限速酶烟酰胺磷酸核糖转移酶（nicotinamide phosphoribo-syltransferase，NAMPT）能够显著降低异种移植模型中的肿瘤负荷和LSCs的数量。

3.2 肿瘤微环境通过影响CSCs代谢增强治疗抵抗

值得注意的是，除了治疗压力直接导致CSCs 代谢发生改变，肿瘤微环境通过与CSCs 互作影响其代谢表型，进而增强CSCs的治疗抵抗能力。在CML动物模型中，研究者证实性腺脂肪组织（gonadal adipose tissue，GAT）是LSCs除造血器官外重要的储蓄池（reservoir），GAT 中的LSCs 具有明显的促炎表型，它们能够上调分泌多种促炎因子和趋化因子，其中部分细胞因子［如肿瘤坏死因子-α （tumor necrosis factor- α， TNF- α）、 白 细 胞 介 素-1α（interleukin-1α，IL-1α）、IL-1β、集 落 刺 激 因 子2（colony stimulating factor 2，CSF2）］具有促进GAT脂肪动员与分解的作用，GAT 的脂解作用又可反过来增强激活CD36+LSCs 中的FAO，从而使GAT 中的LSCs 获得比骨髓LSCs 更强大的治疗抗性［60］。对于晚期胃癌，肿瘤组织中的间充质干细胞通过分泌大量的转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1） 诱导长链非编码RNA （long non-coding RNA，lncRNA）MACC1-AS1的表达，进而增强由FAO介导的CSCs自我更新与治疗抵抗［61］。此外，胰腺癌CSCs 对吉西他滨的获得性耐药已成为晚期胰腺癌治疗过程中的一个巨大障碍。研究发现缺氧微环境通过蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/Notch1 介导的信号级联反应进一步增强胰腺癌CSCs 的化疗抗性［62］；在小鼠模型中，应用靶向固醇调节元件结合蛋 白1 （sterol regulatory element binding protein-1，SREBP1）的白藜芦醇能够通过抑制脂代谢恢复吉西他滨对胰腺癌CSCs的治疗作用［48］。

4 肿瘤干细胞代谢与表观遗传调控

CSCs 代谢为肿瘤发展提供了必需的能量和生物合成所需的物质，相关代谢产物还可通过直接参与表观遗传调控影响细胞的信号转导和基因表达等过程，显著改变肿瘤的生物学特征。

多项肿瘤研究［63-67］发现支链氨基酸（branchedchain amino acid，BCAA）代谢及高表达的BCAA 转氨 酶1 （branched chain amino acid transaminase 1，BCAT1）与肿瘤的恶性行为密切相关。胞质中的BCAT1 介导BCAA 上的α-氨基转移至α-酮戊二酸盐（α-ketoglutarate，αKG），从而生成相应的产物，因而BCAT1 是细胞内维持αKG 稳态的重要调控因子。αKG 除了作为三羧酸循环的中间产物参与细胞的能量和物质代谢，还是去甲基化酶TET 家族的重要辅因子［68］。在AML 中，BCAT1 的高表达水平与患者显著缩短的生存时间密切相关；在复发病例中BCAT1 的含量显著升高，过表达BCAT1 可通过降低细胞内αKG 的水平削弱去甲基化酶TET 甲基胞嘧啶双加氧酶2（tet methylcytosine dioxygenase 2，TET2）的活性，从而造成LSCs中DNA 高甲基化状态，并阻碍基因表达；转录组学分析进一步证实了BCAT1 对维持LSCs 干性的作用［69］。通过限制细胞内αKG 的含量，BCAT1 将BCAA 代谢与细胞的表观遗传调控紧密连接，因而BCAA-BCAT1-αKG 轴有望为肿瘤治疗提供新的靶点。

DNA 高甲基化状态同样存在于携带有编码异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）基因突变的AML病例中［70］。野生型IDH作为三羧酸循环中重要的代谢酶催化异柠檬酸转变为αKG，突变的IDH可进一步将αKG 还原为癌代谢物2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG），2-HG 竞争性抑制αKG依赖的去甲基化酶TET2，因而IDH突变将间接造成细胞内DNA 高甲基化状态，从而阻碍细胞分化，促进肿瘤起始和进展［71-72］。15%～20%的AML病例携带着IDH基因突变，且该突变在白血病发生早期即可存在，并持续伴随着肿瘤的发展［73］。分别针对突变IDH1和IDH2的小分子抑制剂艾伏尼布（ivosidenib）和恩西地平（enasidenib）在多项研究中已被证实可通过降低细胞内2-HG 的含量缓解DNA 高甲基化状态，从而诱导白血病细胞分化［74-76］。

在实体瘤研究中，CSCs 代谢对表观遗传调控的重要作用仍旧存在。WANG 等［77］发现甲硫氨酸循环在非小细胞肺癌CSCs 中异常活跃，使用药物短暂地抑制甲硫氨酸循环中的代谢酶甲硫氨酸腺苷转移酶2A（methionine adenosyltransferaes 2A，MAT2A）即可使细胞内的S- 腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl methionine，SAM）几乎完全丧失，从而显著降低组蛋白甲基化水平，并严重损伤CSCs的肿瘤起始功能。这一研究结果提示，短暂改变的物质代谢可通过长效的表观遗传调控对肿瘤的生物学特征产生显著影响。因而，进一步探索CSCs 代谢与表观遗传调控的联系有望为肿瘤治疗提供新的思路。

5 问题与展望

自首次在恶性血液肿瘤中发现CSCs 后，近30 年来人们对于CSCs 的研究取得了突破性的进展。利用特异的表面标志物对细胞进行筛选进而进行异种移植实验被认为是鉴定和分选功能性CSCs 的金标准。然而此过程涉及细胞脱离体内原始环境，附加操作是否改变了CSCs 并使其表现出不同于原始状态下的生物学特征仍旧存在着争议［55］。因此更加准确地定义、分选甚至原位鉴别CSCs 对后续研究的开展具有十分重要的意义。

越来越多的研究揭示了CSCs 在异质性肿瘤组织中独特的代谢特征及其在肿瘤发展中的重要作用，CSCs 不同于正常细胞的代谢弱点为肿瘤的靶向治疗提供了有利的窗口。然而，我们仍应充分认识到疾病的进展和肿瘤内异质性的演进对CSCs 代谢产生的影响，因此深入探究CSCs 的代谢机制从而靶向其代谢弱点有望为肿瘤治疗带来新的希望。此外，目前的治疗方法仍旧难以完全克服肿瘤的治疗抗性与复发，进一步挖掘抵抗靶向CSCs 代谢治疗的发生机制将会极大地推动安全且高效的肿瘤治疗策略的研发。

利益冲突声明/Conflict of Interests

所有作者声明不存在利益冲突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

作者贡献/Authors'Contributions

郑诗凡参与论文的撰写；郑诗凡和马皎参与论文修改。所有作者均阅读并同意最终稿件的提交。

The manuscript was drafted by ZHENG Shifan，and was revised by ZHENG Shifan and MA Jiao.All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-03-02

·Accepted：2022-06-01

·Published online：2022-06-28