甲状旁腺激素在心肌肥厚和纤维化中的作用机制

黄仕琼，李利华

(大理大学第一附属医院老年病科，云南 大理 671000)

全球大约有3 000万心力衰竭患者，心力衰竭预后较差，5年病死率为50%[1]。病理性心肌肥厚和纤维化是心力衰竭发病的病理生理学基础。甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)的主要功能是维持钙的动态平衡，它在心血管系统中具有重要作用[2]。循环PTH水平升高与左心室肥厚呈正相关[3]，并与射血分数保留的心力衰竭患者中的N端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平呈正相关[4]。在心力衰竭患者中，PTH水平升高后可与平滑肌细胞的受体发生反应，并在肾上腺素能受体和L型钙通道的相互作用下，导致氧化应激水平增加、内皮功能障碍、细胞内钙超载，心力衰竭进入恶性循环[5-6]。上述研究证据均说明PTH水平升高在心力衰竭的发病中起重要作用，并且不利于心力衰竭患者的预后。

慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)和高血压是最常见的心血管危险因素[7]，可导致心力衰竭。CKD和高血压患者的PTH水平升高[8-9]，这两种疾病又是导致心肌肥厚和纤维化的重要病因[10-11]。目前，治疗CKD、高血压和心力衰竭的新型药物很多，但治疗效果不佳。CKD和高血压并发心力衰竭后可能导致死亡风险增加。因此，明确PTH在心肌肥厚和纤维化中的作用机制并进行干预，可降低CKD和高血压患者心力衰竭的发病率和病死率。然而，PTH在心肌肥厚和纤维化中的作用机制较为复杂，很多机制尚不明确。现对PTH导致心肌肥厚和纤维化可能的机制进行综述。

1 引起心肌细胞内钙调节异常

钙调节异常是心力衰竭发病的重要因素。PTH是由甲状旁腺分泌的84个氨基酸组成的单链多肽的蛋白质，其N端34个氨基酸片段集中了PTH的全部生物活性。PTH是体内短期钙稳态的最重要的内分泌调节激素，主要靠甲状旁腺细胞上的钙敏感受体来调节[12]；PTH可通过1型PTH受体(type 1 PTH receptor，PTH1R)作用于骨骼和肾脏，骨骼中的破骨细胞将钙离子释放入血液，而肾脏重吸收的钙离子也会升高血钙水平[13]。PTH水平升高后会引起心肌细胞内钙离子增多和心肌坏死，并促进成纤维细胞的增殖和表达。

实验研究表明，PTH可增加心肌细胞钙离子内流的速度，使心肌细胞释放去甲肾上腺素来增强心肌的收缩力，从而导致心脏重量增加以及心肌细胞体积增大，最终引起心肌肥厚[14]。在正常心脏中，心肌细胞上有L型和T型两种钙通道，L型钙通道的关闭有利于保护心肌细胞免受氧化作用。循环PTH水平升高可激活心肌细胞G蛋白偶联的L型钙通道[12]，增加钙离子进入细胞的速度，PTH相关蛋白和PTH1R可过度刺激PTH依赖途径增加细胞内钙离子[15]。心肌细胞内钙离子超载会干扰线粒体内ATP的正常合成，诱导氧化应激反应[16]，同时也是心肌坏死的病理生理特征[17-18]。局部坏死的心肌组织可被成纤维细胞和成纤维细胞产生的纤维组织替代[19]；成纤维细胞是构成心肌纤维化的主要细胞，具有明显的纤维化表型，并具有合成胶原蛋白的作用；成纤维细胞不仅产生胶原纤维，还是多种信号分子的来源，这些信号分子包括多种细胞因子和趋化因子，它们可进一步促进心肌炎症和纤维化[20]。PTH还可能加重心肌坏死组织被纤维组织替代的过程，PTH干预后，左心室肥厚大鼠心肌纤维化程度加重[21]，至少可以部分说明PTH水平过高会加重心肌纤维化。

2 激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)是人体中重要的体液调节系统，由肾素、血管紧张素原、血管紧张素Ⅰ、血管紧张素转换酶、血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)、AngⅡ 1型受体(Ang Ⅱ type 1 receptor，AT1R)和醛固酮等组成。RAAS对维持水盐代谢平衡有重要意义。RAAS的慢性激活是促进心力衰竭发生并使其持续存在的原因[22]。PTH对RAAS的激活有重要影响，RAAS激活后可刺激成纤维细胞的增殖和胶原蛋白的合成，引起心肌肥厚和纤维化。

2.1PTH激活RAAS的机制 PTH可通过多种途径对RAAS的分泌产生影响。研究发现，甲状旁腺存在AT1R和盐皮质激素受体，肾上腺皮质球状带也存在甲状旁腺素受体[23]。PTH能激活PTH1R促进心房和肾去甲肾上腺素的释放[24]，肾交感神经兴奋会导致肾素的分泌增加，激活RAAS[25]；PTH和PTH相关肽受体与L型钙通道结合可启动并激活RASS的多个信号转导通路[26]。短期和长期应用血管紧张素转换酶抑制剂可以降低血清PTH水平[27]，这说明PTH与RAAS之间存在相互作用。PTH1R在产生醛固酮的腺瘤细胞的细胞质中表达[28]，表明PTH 可以直接影响醛固酮的合成。PTH可剂量依赖性地促进醛固酮分泌，AngⅡ的增加促使醛固酮分泌增多[29]。高水平的醛固酮与较高水平的血清PTH相关[30]，使用RAAS抑制剂(如血管紧张素转换酶抑制剂和AngⅡ受体拮抗剂)后血清PTH水平会下降，说明PTH与醛固酮之间存在相互作用。

2.2RAAS在心肌肥厚和纤维化中的作用机制 PTH激活RAAS后会引起AngⅡ和血浆醛固酮水平升高，并促进动脉血管收缩和重塑、钠潴留、氧化过程和心脏纤维化的发展。AngⅡ和血浆醛固酮水平升高导致心肌肥厚和纤维化的发生机制较为复杂。

AngⅡ水平升高可在心肌局部直接或间接提高心肌收缩功能，发挥收缩冠状血管、促进心肌细胞肥大、激活心肌重构等作用[31]。实验研究表明，AngⅡ通过AT1R依赖的相互作用刺激心脏成纤维细胞增殖并增加胶原蛋白合成[32-33]。Cheng等[34]研究发现，AngⅡ水平升高可引起心肌内瞬时受体电位规范通道的功能障碍，导致心肌细胞肥大标志物(心房脑钠肽、α-肌动蛋白)水平升高。大鼠输注AngⅡ可增强心肌巨噬细胞的迁移，升高转化生长因子-β1水平，促进Smad2/3的磷酸化和成纤维细胞的增殖[35]。AT1R拮抗剂可以减少心肌梗死模型的间质纤维化和因超负荷引起的纤维化[36-37]。临床上运用RAAS阻滞剂对慢性心力衰竭或急性心肌梗死患者治疗有效，部分说明RAAS阻滞剂抑制了AngⅡ诱导的纤维化。

醛固酮是RAAS的终末激素，是钠钾和体液平衡的关键调节剂。醛固酮水平升高能够诱导心肌纤维化的发生，醛固酮在心肌纤维化中的作用主要包括：①诱导氧化应激，促使心室的血管和非血管损伤部位出现促炎/纤维化表型；此外，醛固酮还可促进血管黏附分子、趋化因子和炎症介质(细胞间黏附分子-1、单核细胞趋化蛋白-1和肿瘤坏死因子-α)的表达和趋化，使得纤维胶原聚集在心脏血管和非血管损伤的部位[38]。②调节单核细胞和巨噬细胞的功能[39]，从而产生和分泌大量炎症介质和促纤维化生长因子[转化生长因子-β、血小板衍生生长因子和成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)]，诱导心肌纤维化的发生[40]。③可调节基质金属蛋白酶2/基质金属蛋白酶9的活性，并在转化生长因子-β/结缔组织生长因子轴的作用下，促进心肌纤维化的发生[41]。④诱导心脏成纤维细胞向肌成纤维细胞分化[42-43]，从而导致心肌纤维化的发生。

3 激活促分裂原活化的蛋白激酶通路

促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)通路是由受体酪氨酸激酶与细胞外促有丝分裂配体结合后激活的一种中枢信号级联反应通路，又叫Ras-Raf-促分裂原活化的蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase，MEK)-胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)通路[44]。MAPK可参与调控心肌细胞的增殖、分化和凋亡[45]。研究发现，使用PTH1～34作用于大鼠心肌细胞后，可激活MAPK途径，引起心肌的肌原纤维受损和舒张功能障碍，导致心肌肥厚和纤维化的发生[46]。

MAPK信号通路中的MEK/ERK可调控心肌细胞的直径、心房脑钠肽信使RNA表达量来诱导心肌肥厚的发生[46]。MAPK通路激活可降低心肌细胞L型钙通道电流和肌质网钙离子摄取、升高肌质网钙离子ATP酶2a的表达等，促进病理性心肌肥厚的发生[44,47-48]。MAPK通路还会导致心肌原纤维紊乱或降低心肌原纤维密度，引起心肌舒张功能障碍[47,49]；p38 MAPK的激活可引起心肌细胞炎症介质、活性氧的堆积，导致心肌的收缩和舒张性功能障碍[50]，并增强体内纤维化相关基因和结缔组织生长因子的表达[51]；PTH可通过ERK1/2信号通路促进内皮细胞的成骨细胞分化，从而促进血管钙化的发生，心脏内血管钙化可导致心脏舒张功能障碍[52]；ERK1/2信号通路激活后会增加心肌内肥大基因的表达，并在转化生长因子-β的诱导下促进成纤维细胞增殖和胶原蛋白的表达，从而导致心肌肥厚和纤维化的发生。PTH激活MAPK通路后引起的肌纤维紊乱和密度降低，纤维化基因的表达增加是心肌肥厚和纤维化发生的基础[53-54]。

4 其他机制

甲状旁腺细胞可合成并释放内皮素-1，并且内皮素-1可抑制甲状旁腺细胞释放PTH[55]，说明PTH水平升高时，甲状旁腺细胞释放的内皮素-1也可能增加。另外，PTH还可刺激血管平滑肌细胞增加胶原蛋白的产生和重组[56]，并诱导内皮功能障碍相关因子的内皮表达，如内皮素-1和白细胞介素-6[57]。内皮素-1是一种具有血管收缩作用的多肽，且有类似生长因子的作用，可激活钙离子通道，增加钙离子内流，促进血管平滑肌收缩和平滑肌细胞增殖。在体外，内皮素-1可增强心脏成纤维细胞增殖，促进基质蛋白合成，降低胶原酶活性[58]；在心力衰竭患者体内血清内皮素-1还与左心房射血分数呈负相关，与室间隔厚度、左心室后壁厚度和左心室质量指数呈正相关[59]。白细胞介素-6是一种重要的炎症介质，与冠心病和肥胖患者心力衰竭风险增加相关[60]，说明白细胞介素-6在心力衰竭的发病中起着重要作用。白细胞介素-6可通过糖蛋白130介导转录激活因子3和钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ的激活来促进心肌肥厚的发生[61]。此外，PTH水平升高可促进FGF-23的分泌[62]，FGF-23 是一种由骨细胞和成骨细胞产生的激素，可帮助肾脏排泄磷酸盐，并作为激活维生素D合成的负反馈调节剂。血液FGF-23水平升高可通过钙调神经磷酸酶和活化T细胞核因子途径来诱导左心室肥厚的发生，并增加细胞外基质蛋白、转化生长因子-β和内皮素-1等的表达，导致心肌纤维化的发生[63]。FGF-23还可增加心脏RAAS的表达，且与心肌纤维化呈正相关[63]。

PTH可能会引起血压升高，导致心肌肥厚和纤维化的发生。临床研究及动物实验研究均证实PTH与血压相关[64]。Yao等[65]进行了大型前瞻性队列研究，对没有高血压的正常人群进行多年随访，发现PTH水平升高与高血压发病风险增加相关；此外，给健康志愿者输注人PTH1～34会导致血压急性升高[66]。高血压是心血管疾病的重要危险因素，也是导致心力衰竭发生的病因之一。PTH对血压的调节可能是通过激活RAAS来实现，PTH引起AngⅡ水平升高后，AngⅡ可与肾脏中的AT1R结合，引起外周血管平滑肌收缩，导致血压升高[67]。血压升高后，可通过神经-体液调节机制介导心肌肌节增加，引起心肌细胞的体积增大而降低左心室的收缩能力；血压升高还会诱导心脏炎症反应，促进成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，从而诱导心肌纤维化[68]。

心力衰竭和CKD之间的病理生理过程是复杂且双向的。CKD会加速内皮细胞损伤、细胞纤维化的发生，导致心力衰竭的风险增加[59]。PTH可激活RAAS、FGF-23和降低肾脏克老素的表达[69]，维生素D、FGF-23和克老素之间的相互作用导致机体钙和磷酸盐代谢的内分泌轴紊乱，导致维生素D水平降低，低钙血症会导致PTH继发性升高。维生素D降低与CKD进展和病死率增加有关[70]；这表明PTH引起心肌肥厚和纤维化与肾脏及钙磷代谢调节密切相关。PTH对肾脏的钙调节异常会使心肌肥厚和纤维化进入恶性循环。

5 小 结

PTH可能通过调节心肌细胞钙离子代谢、RAAS活性、MAPK信号通路及FGF-23分泌等途径，引起心肌的肌纤维紊乱、成纤维细胞增殖、胶原蛋白合成增加、内皮功能障碍、心肌收缩/舒张功能障碍，最终导致病理性心肌肥厚和心肌纤维化。目前，国外有学者提出将PTH作为慢性心力衰竭的新型标志物，但是针对PTH的心力衰竭治疗很少，而这也是心力衰竭预后差的原因之一。除了使用经典的RAAS阻滞剂外，将来可进一步研究通过调节钙离子代谢和FGF-23分泌，使用MAPK信号通路抑制剂等来探讨心力衰竭防治的新途径。