血压变异性与心血管疾病研究进展*

曾良帮综述 彭勇审校

(1. 四川大学华西医院心内科，四川 成都 610041；2. 通用医疗成飞医院心内科，四川 成都 610091)

高血压是心脑血管疾病(Cardiovascular Disease，CVD)主要的危险因素，虽然我国血压总体控制欠佳，但一些血压控制良好的患者仍然发生不同程度的靶器官损害和心血管事件。血压变异性(Blood Pressure Variation，BPV)是独立于血压值以外的危险因素，自2010年ASCOT-BPLA BPV研究结果公布，BPV与CVD的关系受到广泛关注，之后国内外出现大量临床研究着眼BPV的临床价值和干预措施。BPV影响血管壁的剪切力损伤血管，导致动脉粥样硬化发生和发展。因此，BPV已经成为血压控制的一个临床指标(Marker)，也是一个治疗靶点。本文将通过大量文献复习结合新近发表的研究，就血压变异性的概念、分类、影响因素、与CVD的关系及目前存在的争议等相关内容及研究进展做一综述，供基础与临床研究参阅借鉴。

1 血压的变异性

1.1 BPV的概念 血压变异(BPV)最早是由英国的Bevan在用有创性动脉内插管技术检测血压时观察到了血压的自发性波动现象[1]。随着血压监测技术的进展，特别是血压动态监测技术的出现，人们开始不局限于关注孤立时间点的血压，而是更关注血压的变化，并由此形成了BPV的概念[2]。BPV又叫血压波动，是由于人体自身因素或外界因素变化在一定时间内引起的血压变化，同时也是血压基本生理特征之一。根据BPV的这一概念，有“一定时间内”和“波动程度”两个要素，分别为时域指标和频域指标[3]。BPV通常以不同时间点多次血压检测的标准差作为衡量指标，由于标准差受血压水平影响大，平均血压越高，标准差越大，因此临床上常用校准血压后的变异系数(标准差/平均值，CV)来表示BPV[4]。

1.2 BPV的分类 监测发现，人在生理情况下24 hr内的血压波动可达到50～60 mmHg。睡眠状态下，血压处于相对较低的水平，觉醒时，血压会相对升高。一般情况下，人的夜间血压较日间血压降低10%～20%，凌晨1-2点的血压最低，早上6点～10点，下午16点～20点血压各呈现一个峰，24 hr的血压呈现一谷和两峰的曲线，即杓型血压[5]。以不同的观测指标为标准可将BPV分成不同的类型。根据血压监测时长可将BPV分为超短时变异(每次心搏之间的血压变异)、短时变异(24小时内的血压变异)、中时变异(连续数日或数周的血压变异)和长时变异(数月及长期随访过程中的血压变异)[6-7]。根据频域指标可将BPV分为高频变异、低频变异和极低频变异，分别对应0.15～0.3 Hz、0.04～0.15Hz和<0.04Hz。根据血压类型可分为收缩压变异、舒张压变异和脉压变异。根据导致血压变异的原因分为生理性和病理性，前者指正常人的血压变异，包括晨峰血压、杓型电压，血压这种生理性的波动对于保护心脏、大脑和肾脏等重要脏器有很大意义[8]；后者指由于动脉血管弹性下降、血容量增多、神经内分泌调节受损等引起的血压变异，包括非杓型血压、超杓型电压、反杓型电压和晨峰血压升高等[9]。非杓型血压指的是夜间血压较白天下降10%～20%，超杓型血压指夜间血压较白天下降20%以上，而反杓型血压指夜间血压高于白天[10]。

血压下降常由于外周血管阻力下降和心输出量减少所致。动脉硬化患者由于血管壁的弹性减退，可能出现夜间血压不降以及昼夜节律消失[11]。随着血管壁弹性异常、血容量改变，以及神经内分泌系统发生变化时，可发生BPV病理性改变，引起血压晨峰[12]。晨峰血压升高指的是晨起2小时内收缩压均值较夜间睡眠状态下收缩压最低值高37 mmHg以上[13]。晨峰血压升高是一种典型的BPV增大形式。我国和其他国家学者合作，对5645名自然人平均随访10年发现，晨峰血压升高会显著增加心脑血管病的风险，东亚国家主要是增加脑血管疾病风险，而欧洲人群主要是心血管事件增加[14]。根据相关共识，晨峰血压应小于37 mmHg，如果超过37 mmHg，则为晨峰血压异常。心血管疾病好发于清晨，心血管事件的发生率与清晨血压成正相关。Kario等[15]研究显示，晨峰血压是独立于24小时平均血压以外卒中事件的预测因素。

2 BPV的影响因素

影响BPV的因素很多，交感神经和去甲肾上腺素水平能快速的调节血压，引起短时BPV异常，主要因素包括体力劳动、情绪应激、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征等。动物实验发现，切断胆碱能神经比切断交感神经更能造成BPV显著升高，自主神经功能受损可以导致BPV升高。影响血压长时变异的因素与患者的年龄、性别、合并基础病、使用药物、大动脉弹性下降、压力感受器敏感性下调、气候等有密切关系。

2.1 神经体液因素 视交叉上核是产生、维持和调节昼夜节律的重要纽带。白天活动状态下，交感神经兴奋促使血压升高，夜间睡眠时，副交感神经兴奋性导致血压下降[16]。作为血管内皮细胞中的血管活性物质，一氧化氮和内皮素能起到收缩和舒张血管的作用，一氧化氮和内皮素可随昼夜节律变化而变化。研究发现，一氧化氮释放的昼夜节律变化可导致血压的昼夜节律变化，血管内皮系统在血压调节和血压的昼夜变化中有着重要作用[17]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的昼夜节律对于血压昼夜节律的调节也有重要作用[18]。儿茶酚胺是维持血管张力的重要物质，生理情况下其白天升高，中午达到峰值，夜间入睡后逐渐下降，2～3点为谷值，之后一直至清晨都维持在低水平。儿茶酚胺水平的变化能影响血压的波动，导致血压昼夜节律的波动。此外，血管活性肠肽、前列腺素等血管活性物质都可能影响血压的昼夜节律，对BPV产生影响[19]。

2.2 压力感受器反射敏感性变化 研究显示，高盐饮食会降低压力感受器的敏感性，引起BPV减小，表现为夜间血压比日间血压的降低幅度小于10%[20]。持续性高血压患者的BPV相较于血压正常者显著升高[21]。研究认为年龄和动脉硬化因素都是通过降低压力反射的敏感性，导致出现夜间非杓型血压[22]。动脉硬化和内皮功能减退都和压力反射敏感性减低有关，后者会导致自主神经功能受损和非杓型血压[23]。临床上常见老年人群的血压波动性显著高于其他年龄段，成为老年高血压患者的主要临床特征之一[24]。

2.3 遗传因素 和对高血压相关基因的研究一样，BPV相关基因的研究也是从最初的单基因到多个候选基因，从单独研究到联合研究的过程。目前发现RAAS系统、Rho激酶、G蛋白通路[25-26]及其受体激酶等基因都与血压的变异有关。此外，BPV相关基因还与人种有关，BPV的性别差异可能是由于男性和女性之间调节血压的基因表达之间存在差异有关。

2.4 环境及个体特征 健康者的冬季平均血压高于夏季，而平均收缩压也高于夏季，冬季更容易出现一年中的最高血压，而一年中的最低血压一般在夏季更容易出现。相对于低纬度地区的人群，生活在高纬度地区的人群平均血压更高[27]。高糖、高盐、高脂饮食也会增加BPV，高体重指数和吸烟与高BPV也有关[28-29]。Rothwell等[30]研究表明，糖尿病患者、有吸烟史和血管疾病的患者BPV也更大。原发性高血压合并高尿酸患者的BPV较尿酸水平正常者升高，提示BPV与血尿酸之间存在关联。研究显示，冠心病患者的血尿酸和全天BPV水平均升高，且降压联合降尿酸治疗能使24 hr BPV显著降低，证实了血尿酸和BPV之间的关联[31]。血脂异常和BPV之间也存在关联，其在损伤内皮系统、激活体液调节等方面均有作用[32]。吸烟也能升高高血压患者晨起血压，增大患者的短时BPV[33]。

2.5 药物影响 影响BPV的主要是降压药物。长效剂型降压效果更平稳，且对BPV的影响较小。例如，短效硝苯地平起效迅速，但作用持续时间短，多次给药可导致血压出现较大波动。Lindholm等[34]研究显示，β受体阻滞剂较其他降压药能增加高血压患者发生脑卒中的风险，临床上不推荐将β受体阻滞剂作为原发性高血压患者的首选药物。之后的多项研究也都表明，β受体阻滞剂可能增加BPV并增加脑卒中的发病风险[35-36]。

2.6 合并疾病的影响 2型糖尿病和原发性高血压之间存在关联，能相互促进，加重彼此的病理过程。2型糖尿病的胰岛素抵抗能引起自主神经功能紊乱，导致心血管结构异常、功能异常，还会参与原发性高血压的过程，加大夜间血压下降的难度。与单纯高血压患者相比，合并2型糖尿病患者夜间血压下降程度更低，BPV更大[37]。因此，在治疗原发性高血压的同时，积极控制血糖能显著改善原发性高血压合并2型糖尿病患者的BPV，改善血流动力学，减少心血管事件的发生。

高血压合并糖脂代谢异常者的BPV比单纯合并糖代谢异常者更大[38]，高胆固醇者BPV较非高胆固醇者更大，可以看出脂代谢异常可能加重高血压患者的自主神经功能紊乱，这可能与高胆固醇、高甘油三脂、高密度脂蛋白和低高密度脂蛋白有关[38]。Kim等[39]发现的高血压合并血脂异常较单纯高血压患者的BPV升高，认为血脂异常是高血压患者发生心脑血管疾病的危险因素，联合干预有助于降低心脑血管疾病的发病风险。

此外，研究发现合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的高血压患者对BPV的影响显著，能加重靶器官损害，导致心脑血管疾病[40]。伴阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的冠心病患者夜间BPV增加，这可能是心血管疾病复发的原因之一。

3 BPV与CVD的关系

3.1 BPV与动脉粥样硬化 颈动脉硬化是全身动脉粥样硬化性疾病的反映窗口，与心血管疾病密切相关。颈动脉中膜厚度是反映硬化程度的重要指标。研究发现，24hr BPV增加是中膜厚度增加的有效预测因素。随访间BPV增加和颈动脉中膜厚度增加有密切关系[41]。Okada等[42]对受试者研究后发现，BPV高时颈动脉硬化的独立危险因素。颈动脉中膜厚度与白天平均血压、24小时平均血压和夜间平均收缩压有关。收缩压变异度颈动脉的中膜厚度影响显著。收缩压BPV每增加1 mmHg，颈动脉中膜厚度增加0.005～0.012 mm。BPV增加能促进动脉硬化的形成，这是由于BPV增加会使血流对血管壁机械性压力和冲击力波动，一方面直接损伤血管壁，造成内皮损伤，弹性蛋白断裂，血管平滑肌增生，管壁增厚；另一方面影响内膜细胞的代谢和引起内膜炎症，血管壁结构改变，血管顺应性降低[43]。另外，肾素-血管紧张素-醛固酮系统也参与了BPV促进颈动脉硬化的全过程。不同的作用机制之间不是平行和独立的，而是存在交叉和联动，导致动脉硬化的形成和发展。更多的研究关注BPV带来的心血管风险。收缩压BPV预测心血管疾病的价值高于舒张压BPV。Mancia等[44]认为，BPV和血压对血管壁的创伤以及血管重构关系紧密，血压波动能增加血流对管壁的创伤，BPV越大，血管壁更容易受到血流压力的损害。24hr BPV和冠脉痉挛是预测高血压患者发生冠心病的良好指标，可指导冠心病高危人群的早期干预[45]。

3.2 BPV与左室肥厚 左室肥厚是高血压患者最常见的靶器官损害表现。研究显示，未经治疗的高血压患者中，短时BPV和早期左室舒张功能减退具有相关性[46]。王利等[47]对原发性高血压患者通过心动图和动态血压监测发现，左心室肥厚组患者的各阶段收缩压、舒张压和两者的标准差都显著升高，说明血压升高和BPV增加和左心室肥厚关系密切，能促进左心室肥厚的发生发展。李亚瑞等[48]发现，原发性高血压伴左心室肥厚患者和收缩期BPV关系密切。国外的研究显示，血压控制好和血压控制欠佳的患者BPV与左心室肥厚和左心室舒张功能无关[49]。一项META分析也显示，BPV和左心室的质量指数无明显关联[50]。BPV增加会使血压的生理节律波动消失，心血管系统高负荷状态促使左室肥厚不断加重。Sega等认为，左心室肥厚和24hr BPV相关，显著性高于白天和夜间的BPV。非杓型血压患者夜间血压调节能力低，血压升高，靶器官损伤加剧，进而引起心肌肥厚[51]。

3.3 BPV与心力衰竭 BPV独立于高血压靶器官损害的关系显著，BPV越大，靶器官损害越严重。Rossignol等[52]对射血分数降低的心衰患者进行了长期的随访，结果发现，BPV越大，患者的心力衰竭越严重，可能是慢性心衰患者的动脉压力反射敏感性降低，交感神经占主导，使BPV升高。此外，慢性心衰患者的心输出量减少，肾血流减少，血管紧张素II水平升高，引起慢性心衰患者的血压波动升高[53]。心衰患者的动脉压力反射敏感性降低，夜间交感神经为优势，BPV升高[51]。BPV与心功能损伤的程度相关，能评价心衰患者的新功能，且对预后有提示作用[54]。对于射血分数保留的心衰(HFpEF)而言，BPV与HFpEF预后负相关，BPV增高往往意味着内皮功能障碍、血管收缩功能异常及高交感神经活性，而且BPV增高还与吸烟等不良生活方式相关，而这些都是HFpEF患者不良预后的相关危险因素，因此，BPPV是HFpEF预后评估的一个新指标[55]。 不同病因导致的心衰患者BPV无显著差异，随着心功能损害的不断加重，BPV也逐渐增大。另有结果表明，非杓型血压和夜间血压升高是充血性心衰的独立危险因素[56]。

3.4 BPV与心律失常 BPV和心律失常也有密切关联。BPV是新的独立于平均血压之外的心律失常预测因素。心律失常存在昼夜节律性，室性心律失常多发生在白天。长时BPV主要受自主神经的影响，而自主神经的张力变化与心律失常的昼夜节律相关[57]。血压增高，患者自主神经功能受损，交感神经占主导地位，BPV增大，此时，儿茶酚胺的分泌增加，离子通道兴奋，心肌细胞动作电位自律性发生改变，诱导心律失常的发生。同心率变异性一样，BPV同样可以评估心血管自主神经活动，反映交感神经和迷走神经在调节心血管过程中的平衡关系。Jira等[58]利用频谱分析发现，BPV和心率变异性都和心血管疾病相关。

3.5 BPV与全因死亡 BPV的增高可以带来全因死亡率的增加，CAI等[59]研究显示，血压变异越高的人群，其死亡风险越高。在调整混杂因素后的Cox回归模型中，短期血压变异与死亡无关，然而长期血压变异与死亡依旧显著相关，风险比的范围为42%～55%不等，持续性短期血压变异升高的人群的风险比范围为26%～61%不等。证明了短期变异持续升高与远期全因死亡相关，且具有独立于长期变异的预测价值。从老年高血压患者治疗前后血压变异性的变化及其与死亡的关系相关研究中显示，在老年高血压患者中，开始抗高血压治疗后的2年随访中，平均BPV下降，且BPV升高(无论有无变化)与长期死亡率增加相关[60]。

此外，目前明确的证据显示，BPV独立于血压水平之外，与卒中的发生及预后、脑小血管病[61]、肾小球滤过率下降[62]有关，同时短期夜间血压变异性增加是血液透析患者长期全因死亡率的敏感预测指标[63]。研究也显示血压变异越大，认知功能减退越快[64]。

4 目前存在的争议

高血压是CVD的主要危险因素，可应用于临床决策的心血管风险评分。但在风险评估体系中引入BPV指标是否可以改善心血管危险评分的预测价值尚存争议。有研究显示，在派生数据集中，BP变异性与CVD相关，并与其它危险因素无关(P=0.005)[65]。然而，在验证数据集中，两个模型具有相似的c统计量(分别为0.7415和0.7419)、R2(分别为31.8和32.0)和校准比率(分别为0.938和0.940)，说明BPV与CVD之间的关联在大型数据集中具有统计学意义，但并未显著改善心血管风险评分的性能。北美ELSA研究表明，颈动脉内膜中膜厚度(IMT)随24小时收缩压水平递增而增加，但不随收缩压的变异指数增加而增加，多变量logistic回归模型也表明，平均血压，而非变异指数与心血管结局相关[66]。FEVER研究的一项后续分析显示，卒中事件的危险因素预测效能从高到底依次是收缩压水平、年龄、舒张压水平、SD、性别、CV和治疗方法，血压达标与心血管事件相关性更密切[67]。研究还发现脑出血与夜间血压大幅度降低和清晨血压较大的升高具有相关性，但是血压早晚波动的幅度不如血压值对心血管事件的影响更加明显[68]。所以，相较于BPV，血压水平可能是心血管风险的主要危险因素。对于BPV，还有一些基本问题未能明确，譬如BPV的诊断标准，没有统一的切割点来区分正常和病理性BPV，常用的短时、中时及长时BPV，哪个指标更具临床意义也未完全明确。目前提出的独立于均值的血压变异率(VIM)能够真正地反应血压波动情况，但还应考虑一些其他影响BPV的因素，如：长时BPV与短时BPV。无论是长时BPV还是短时BPV，均与心血管事件及靶器官损伤有关，但血压水平仍是心血管风险的主要决定因素。目前指南仍以血压水平作为心血管疾病一级和二级预防要点，但不妨碍我们继续探索血压变异性的研究。

5 小结与展望

BPV与CVD显著相关，BPV是预测主要不良心血管事件的指标，但BPV导致心血管疾病及相关靶器官损害发生机制尚不明确，且BPV所受影响因素众多，在短时、中时、长时BPV各个影响因素的权重不尽相同，如短时BPV受交感张力影响较大，中时BPV受日间生活工作状态、夜间睡眠、降压药物剂型与种类影响较大，长时BPV受季节气温变化影响较大。BPV的临床价值值得肯定，但目前缺乏统一的参考标准，有待更多的大型随机对照临床试验予以阐明。BPV在特定高血压人群血压管理中的价值值得进一步研究，尤其是老年高血压、存在衰弱等老年综合征人群[69]、合并心脑血管疾病等血压波动对心血管预后具有重要影响的患者，对BPV的管理策略需要进一步明确。