脓毒症早期诊断及预后评估相关指标研究进展

李晓梅综述 杨国辉审校

脓毒症是指机体对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍[1]，其发病率和病死率居高不下，是重症监护病房(intensive care unit, ICU)患者死亡的主要原因之一。全世界每年估计有4 890万脓毒症病例，1 110万人死亡[2]。研究表明，脓毒症早期干预治疗可以显著降低病死率[3]。目前脓毒症的病理生理机制尚未阐述清楚，临床中诊断脓毒症仍缺乏金标准。因此，迫切需要快速且可靠的检测指标用来早期识别脓毒症。本文简要回顾了脓毒症定义的发展，对脓毒症早期识别及预后评估的指标进行综述，探索更有效的检测指标为临床提供参考。

1 脓毒症定义的发展

随着脓毒症的发病机制、治疗管理和流行病学方面逐渐取得进展，国际上对于脓毒症的共识定义经历了3次修订[4]，最新版脓毒症共识(Sepsis-3)定义脓毒症是由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，并采用SOFA评分≥2分作为预示脓毒症的标准，即“脓毒症 = 感染 + SOFA≥2分”，该定义不再纳入全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，更强调了宿主对感染的反应失调而引起的致命性器官功能障碍[1]。脓毒症定义的发展过程也是脓毒症诊断标准改进的过程。更新的定义和临床诊断标准为流行病学研究和临床试验提供更好的一致性，有助于早期识别脓毒症和更及时地干预并尽可能改善其预后。

2 脓毒症早期诊断及预后评估的生物标志物

2.1 急性期反应蛋白

2.1.1 降钙素原(procalcitonin，PCT)：PCT是由甲状腺滤泡旁C细胞产生，在炎性反应和感染期间升高，是脓毒症诊断和预后评估常用的生物标志物。一项Meta分析表明，PCT可在脓毒症早期诊断发挥较好的作用，但其检测结果应结合病史特点、体格检查及微生物学评估来解释[5]。也有研究发现，在病情更严重的脓毒症患者中，PCT浓度更高，而PCT浓度的大幅下降能够提高生存几率，表明PCT对评估患者预后有重要临床价值[6]。此外，PCT有助于指导呼吸道感染和脓毒症患者使用抗生素，缩短治疗时间，PCT是目前抗生素管理方面研究得最好的生物标志物[7]。但PCT水平与患者病死率并没有较好的相关性，需结合其他指标综合应用于脓毒症诊断和预后。

2.1.2 C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)：CRP是目前临床广泛应用于全身炎性反应和感染检测的急性期反应物。它是机体发生炎性反应或感染后肝脏在促炎细胞因子作用下合成并释放的一种急性期反应蛋白。临床上可通过监测血液中CRP的浓度来评估感染和炎性反应严重程度。有研究系统评价了PCT和CRP在成人脓毒症诊断中的临床价值，结果表明CRP在成人患者脓毒症诊断中具有中等程度的价值，但PCT诊断的敏感度和特异度均高于CRP[8]。近年来，也有研究将CRP与血小板(platelet，PLT)结合成一个新的指标，即CRP-PLT比值(CRP-to-PLT ratio，CPR)，用于预测新生儿脓毒症的严重程度，CPR基于CRP水平和PLT计数，可反映炎性反应及凝血状态，具有较好的临床价值[9]；此外，CRP-白蛋白比值(CRP-to-albumin ratio，CAR)也可作为新生儿脓毒症发生和严重程度的独立预测因子[10]。尽管CRP具有较好的应用价值，但临床上通常也需要与其他标志物联合使用和动态监测。

2.2 细胞因子

2.2.1 白介素-6(interleukin-6，IL-6)：IL-6是炎性反应初期重要的促炎因子，在感染过程中诱导多种细胞合成和分泌急性期蛋白，促进中性粒细胞的产生和活化。脓毒症患者血清IL-6水平在感染早期迅速升高。有学者研究比较了IL-6、PCT、可溶性白细胞分化抗原CD14亚型(Presepsin)和CRP 4种生物标志物在器官功能障碍和疑似感染的危重患者中的诊断价值，显示IL-6的诊断价值最高[11]。但另一Meta分析评估中性粒细胞CD64、PCT和IL-6作为成人脓毒症患者诊断标志物的准确性，显示IL-6的诊断价值并没有PCT和中性粒细胞CD64高[12]。也有研究将中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)联合IL-6评估脓毒症患者预后，发现NLR联合IL-6可显著提高脓毒症28 d病死率的预测价值[13]。因此IL-6在脓毒症早期诊断与评估预后也需要与其他标志物联合使用。

2.2.2 其他细胞因子：有研究表明，脓毒症患者外周血中白介素-10(interleukin-10，IL-10)和IL-1受体拮抗剂(IL-1 receptor antagonist，IL-1RA)浓度显著升高，IL-10可作为区分脓毒症和SIRS的最佳生物标志物[14]；另有学者通过测定脓毒症患者与健康个体血清中28种细胞因子、8种趋化因子和9种生长因子的浓度进行聚类分析，探索对脓毒症诊断和预后有临床价值的因子，发现肝生长因子(hepatic growth factor，HGF)、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)、IL-6、IL-1RA、IL-8、IL-15、C-C基序配体-11(C-C motif ligand 11，CCL11)等因子均有意义，其中HGF的诊断能力最强，EGF可用于脓毒症预后评估[15]；董智旻等[16]研究发现，肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-2受体(interleukin-2 receptor，IL-2R)、IL-6、IL-8和IL-10有望成为判断脓毒症患者预后的敏感指标。而随着脓毒症相关研究深入，细胞因子家族会有越来越多标志物被应用于脓毒症的诊断和预后评估中。

2.3 细胞膜蛋白

2.3.1 可溶性CD14亚型(presepsin)：CD14是单核细胞和巨噬细胞上表达的糖蛋白游离片段，它是脂多糖—脂多糖结合蛋白复合物的受体，通过Toll样受体-4传递细菌感染的内毒素信号，其可溶性CD14亚型即presepsin水平在发生感染后2 h内急剧升高[17]。有Meta分析表明，presepsin在检测感染方面的诊断准确性与PCT相似，这2个生物标志物对脓毒症的早期诊断都有帮助[18]。也有研究发现，presepsin水平可有效区分脓毒症和非感染性器官衰竭，有助于鉴别预后不良的脓毒症患者[19]，说明presepsin在脓毒症早期诊断和预后评估方面具有较好的价值。

2.3.2 肝素结合蛋白(heparin-binding protein，HBP)：HBP是一种能趋化和激活体内单核/巨噬细胞，增强炎性反应，加强组织损伤和微循环紊乱的多功能蛋白。有研究表明，HBP可作为早期诊断脓毒症和急诊科早期死亡风险的工具[20]。另一项研究发现，脓毒症患者血清HBP水平明显升高，且随脓毒症严重程度的增加而升高，对脓毒症患者的预后有较好的预测价值[21]。而一项Meta分析也综合表明，HBP具有良好的诊断能力，在预测危重患者脓毒症进展方面具有较高的敏感度和特异度[22]。

2.3.3 中性粒细胞CD64(neutrophil CD64，nCD64)：nCD64在感染发生后促炎细胞因子的作用下迅速增加。有研究指出，nCD64表达是急诊科脓毒症患者早期感染诊断及预后评估的重要指标[23]；此外，一项Meta分析比较了nCD64、PCT和CRP在脓毒症诊断中的准确性，发现在成人脓毒症患者中nCD64水平是一个良好的生物标志物，具有中等诊断价值，而且诊断效果优于PCT和CRP[24]；另一项Meta分析评价了nCD64、PCT和IL-6在脓毒症中的诊断价值，也发现nCD64对脓毒症的诊断价值最高[12]。说明nCD64在脓毒症的诊断与预后评估方面有较好的应用价值。

2.3.4 可溶性髓系细胞触发受体1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cell-1，sTREM-1)：sTREM-1主要表达于中性粒细胞和单核细胞，在细菌和真菌感染时表达上调[25]。已有研究证实，在脓毒症患者中sTREM-1表达水平增加。一项Meta分析表明，根据目前的研究，血清sTREM-1在疑似脓毒症的诊断中具有中等水平的效能(敏感度为0.82，特异度为0.81)，需要更大规模的研究来进一步评估sTREM-1的诊断准确性[26]。还有一项Meta分析sTREM-1在脓毒症中的诊断和预后预测价值，结果显示有较好的诊断效能(敏感度0.85，特异度0.79)，中等水平的预后效能(敏感度0.80，特异度0.75)[27]。综上，sTREM-1的诊断效能、联合使用价值等有待进一步研究证实。

2.4 乳酸 乳酸是体内无氧代谢的中间产物，血乳酸水平升高通常是由细胞缺氧、组织低灌注和继发于低氧浓度的氧化磷酸化受损引起。血乳酸水平可作为组织低灌注的标志，被广泛用于脓毒症休克患者的早期诊断、治疗和危险分级[28]。在过去的20年中，乳酸水平测定在脓毒症中发挥着重要的作用。然而，对乳酸监测的高度重视也引发了争议和担忧。乳酸用于识别感染并不具有特异性，尚缺乏高质量的证据证明初始和连续的乳酸监测可带来更好的临床价值。此外，由于乳酸升高并不总是反映液体反应状态，将乳酸作为持续复苏中灌注不足的衡量指标可能导致过度的液体给药及相关危害[29]。

2.5 其他相关生物标志物 近30年来，不断有生物标志物被用于脓毒症的早期诊断与预后评估，除了上述指标外，还有高迁移率族蛋白B1(high-mobility group box 1，HMGB1)、表观遗传学标志物如微小RNA(microRNA)及基因多态性等多种指标也被发现可用于脓毒症的早期诊断与预后评估[30]，但其结果的可靠性还需要不断验证。

3 脓毒症早期诊断及预后评估的临床指征评分指标

3.1 序贯器官衰竭评估评分 序贯器官衰竭评估评分(sequential organ failure assessment ,SOFA)是欧洲重症监护医学会提出的脓毒症相关器官功能衰竭评估评分，其评分越高，病死率越高，也可用来评估临床干预效果[1]。根据Sepsis-3，对于疑似感染的患者，SOFA评分增加至少2分，可以诊断为脓毒症，推荐使用SOFA和快速SOFA(quick SOFA，qSOFA)用于脓毒症诊断和预后评估[1]。一项研究评估了SOFA评分、SIRS标准和qSOFA评分用于ICU收治的疑似感染成人住院病死率和预测预后的准确性，表明在ICU收治的疑似感染的成人患者中，SOFA评分对住院病死率及预后评估的准确度比SIRS标准或qSOFA评分更高，SIRS标准和qSOFA评分在预测ICU患者病死率方面的效用可能有限[31]。但由于SOFA评分中很多指标依赖于实验室检测结果，且统计数据相对较复杂，故常用于ICU患者，而qSOFA评分常用于急诊患者。

3.2 APACHEⅡ评分 APACHEⅡ评分是评估疾病的严重程度和预后最常用的方法，被普遍用作ICU患者病情严重程度的指标，但APACHEⅡ评分也可能导致评估准确性降低，以没有慢性器官功能障碍的年轻严重脓毒症患者为例，尽管预后不佳的风险较高，但APACHEⅡ评分可能相对较低[32]。此外，有研究基于红细胞分布宽度(red cell distribution width，RDW)、年龄、SOFA和APACHEⅡ所改进构成的新评分系统RAAS被用来调查在急诊科早期发现的脓毒症患者的短期、中期和长期的高死亡风险，表明RAAS评分系统可作为预测脓毒症患者中短期病死率的指标，随着RAAS评分的升高，脓毒症患者的病死率逐渐升高[33]，但其准确性还需要进一步研究验证。

3.3 系统免疫炎性指数 系统免疫炎性指数(system immune-inflammatory index，SII)是2014年我国学者提出的用于评估肿瘤患者免疫系统功能状态的新评分系统，已被证实可作为实体瘤患者预后评估的指标[34]。SII值为“血小板数×中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值”，这种结合外周中性粒细胞、淋巴细胞和血小板的综合评分可能更好地反映宿主炎性反应和免疫状态的平衡，近年来有研究发现，SII有助于早期对脓毒症患者进行病情严重程度的判断和预后评估，且在脓毒症预后评估上比传统经典评分系统(APACHEⅡ评分和SOFA评分)与感染性生物标志物更为优异、更具优势[35]。但目前SII应用于脓毒症诊断与预后的相关研究较少，还需要进一步设计多中心、大样本、前瞻性的研究验证其效能。

3.4 预后营养指数 预后营养指数(prognostic nutritional index，PNI)最初用于评价手术患者的营养状况，以血清白蛋白(g/L)+5×外周淋巴细胞总数(109/L)计算而来，被证实也可以用于评估各种实体瘤的治疗效果及预后，是癌症患者可靠的预后生物标志物[36]。近期一项研究发现PNI可作为新生儿脓毒症及严重程度的独立预测指标，但结果的准确性也需要多高质量的多中心临床研究来验证[37]。

4 小结

脓毒症是一种病理机制错综复杂、生理代谢动态紊乱的临床综合征，同一指标对不同年龄脓毒症患者的诊断与预后效果可能并不一致，脓毒症的早期诊断与预后评估仍面临很大的挑战，单一标志物或评分系统对脓毒症的诊断和预后评估都存在诊断效能不高或检测复杂等缺陷，而如何将这些相关指标更好地联合使用并达到最佳临床效果还在探索中。未来亟需开展关于联合指标对脓毒症诊断与预后评估的多中心、大样本、前瞻性临床研究。