肿瘤相关性睡眠障碍的研究进展

赖小英 陈丽君

(广西医科大学附属肿瘤医院，南宁，530021)

肿瘤患者常常合并有抑郁、焦虑、疲乏等症状，睡眠障碍也是肿瘤患者较常见的症状。有研究结果显示，睡眠障碍在肿瘤患者中的发生率为30%～88%[1]。随着肿瘤诊疗技术的提高，越来越多的患者可获得长期的生存。肿瘤患者的睡眠障碍即可出现在肿瘤诊断后、治疗前、治疗过程中及治疗后[2-3]。睡眠障碍不仅可影响肿瘤患者的日常功能，降低患者的生命质量，甚至影响预后降低肿瘤患者的生存[4]。故本文对肿瘤相关睡眠障碍的流行病学、发生机制、影响因素及治疗方法进行综述，为减轻肿瘤患者睡眠障碍的程度、降低睡眠障碍的发生率、提高肿瘤患者的生命质量提供理论基础。

1 肿瘤患者睡眠障碍的流行病学

睡眠障碍可在肿瘤治疗前、治疗中及治疗后出现。有研究结果显示，肿瘤患者治疗前使用匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)测试患者的睡眠，其睡眠障碍的发生率为26%～57%[5-6]。在治疗过程中，有研究对823例不同肿瘤类型患者在第1周期化疗后第7天评价患者的睡眠，有36.6%患者有失眠症状，43%患者达到失眠综合征的诊断标准。在治疗后，对肺癌患者化疗后进行调查的结果显示约69%的患者有睡眠障碍[7]。鼻咽癌患者放疗结束后1周内高达64.7%的患者睡眠质量差[8]。而一项Meta分析结果显示中国普通人群中仅有15%出现失眠[9]。Leger等[10]大样本研究结果显示意大利及法国普通人群失眠发生率约为37%，美国约为27%，日本则为6.6%。上述研究结果提示肿瘤患者睡眠障碍的发生率往往高于普通人群。

肿瘤患者的睡眠障碍可持续存在。对962例不同肿瘤类型患者研究随访结果显示治疗后18个月仍有36%的肿瘤患者有睡眠障碍(18月前基线水平为59%)[2]。在另一项研究中74%的肿瘤患者开始时存在失眠，而3年后仍有46%的患者存在失眠，特别是对于既往有失眠、女性及年龄较大的患者更易持续失眠[11]。

2 肿瘤患者睡眠障碍的发生机制

由于患者群体来源、肿瘤类型、治疗方案及生活方式等因素的不均一性，目前肿瘤相关睡眠障碍的机制尚不明确，但与控制睡眠及觉醒的相关神经环路相关，主要有下丘脑及脑干，而特定神经群释放的神经递质/调质对控制觉醒状态起主要作用。下丘脑泌素/食欲素(Hypocretin/Orexin，HO)神经元表达的hypocretin-1及hypocretin-2是哺乳动物调节睡眠和觉醒的多肽类神经调质。实验研究结果显示下丘脑神经元对睡眠及觉醒之间的转换必不可少，刺激小鼠此部位神经元可持续抑制非快速眼动(Non-rapid Eye Movement，NREM)睡眠从而引起觉醒[12]，而通过转基因干预此神经元可导致嗜睡或昏睡[13]。与HO神经元相融在下丘脑的黑色素聚集激素(Melanin Concentrating Hormone，MCH)神经元在快动眼(Rapid Eye Movement，REM)睡眠时活动明显，在NREM睡眠活动较少，而觉醒状态时则静止。有研究表明小鼠敲除MCH会出现REM睡眠异常，NREM睡眠减少，觉醒增多[14]。下丘脑腹外侧视前区(Ventrolateral Preoptic Nucleus，VLPO)的神经细胞主要包括γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric Acid，γ-GABA)能神经细胞及甘丙肽能神经细胞，是促睡眠调节中枢之一[15]。VLPO主要与NREM睡眠相关，而Extended VLPO则与REM睡眠相关，这些区域的细胞受破坏可抑制NREM睡眠及REM睡眠。中脑腹侧被盖区(Ventral Tegmental Area，VTA)多巴能神经元与REM睡眠相关，其激活会促进觉醒[16]。另外中缝背核的血清素(5-HT)能神经元及蓝斑(LC)去甲肾上腺素能神经元也参与睡眠及觉醒的调节。所有肿瘤存在固有免疫及适应性免疫细胞浸润，肿瘤可通过炎症机制作用于脑睡眠及觉醒中枢从而引起睡眠的改变。中枢或全身注射IL-1β可增加NREM睡眠δ波，而通过给予中和抗体或IL-1β受体拮抗剂抑制IL-1β使自发性NREM睡眠减少[17-18]，但高剂量IL-1β却抑制REM睡眠[19]。IL-6在觉醒时水平较低而睡眠时达到高峰[19]，人体皮下注射IL-6可增加慢波睡眠并减少REM睡眠[19]，IL-6对睡眠的影响呈时间及剂量依赖性。而TNF可促进NREM睡眠及慢波睡眠。

3 肿瘤患者睡眠障碍的影响因素

肿瘤患者睡眠障碍的影响因素除了不良生活习惯及睡眠卫生如营养不良、吸烟、饮酒或饮用含咖啡因饮料等以外，还包括人口统计学资料、并发症状及抗肿瘤治疗等。

人口统计学资料包括患者性别、年龄、文化水平、卡氏评分(Karnofsky Performance Status Scale，KPS)、婚姻状况、收入水平等。在一项对820例晚期肿瘤患者睡眠调查的研究结果显示，年龄、KPS及文化水平与患者睡眠相关，年龄较小、KPS得分较低的患者更易合并睡眠障碍，而接受过中学或者本科教育的患者则较少出现睡眠障碍[20]。Miaskowski等[21]对前列腺癌患者睡眠的研究也支持年龄较小的患者较易出现睡眠障碍。另有研究支持文化程度较低的患者越容易合并睡眠障碍[22]。一项对1903例肿瘤患者睡眠随访长达9年的研究结果显示经济困难与患者的睡眠质量差及睡眠障碍相关[23]，低收入的患者睡眠质量更差[24]。然而，也有研究结果表明肿瘤患者睡眠与性别、年龄、婚姻及文化水平等无关[8,25]。肿瘤患者的睡眠质量与人口统计学资料的关系尚需进一步研究。

睡眠障碍是肿瘤患者常见的症状，但患者往往合并焦虑、抑郁、疲乏及疼痛等，部分患者以症状群的形式出现，这些症状与患者睡眠密切相关[24,26]，合并这些症状的患者往往睡眠更差。在肿瘤治疗方面，患者化疗及放疗均可对患者睡眠产生影响，接受过化疗或放疗的患者更易出现睡眠障碍[27]。其他与睡眠障碍相关的有糖尿病史、关节疼痛、潮热等[28]。另有研究显示独居、失业、恶心、手足麻木、化疗引起的发热及晚期肿瘤也是肿瘤患者睡眠障碍的高危因素[29]。

4 肿瘤患者睡眠障碍的非药物治疗

肿瘤患者睡眠障碍的治疗包括药物治疗和非药物治疗。本文重点介绍常见非药物治疗在肿瘤患者睡眠障碍中的研究进展。

4.1 认知行为疗法(Cognitive Behavioral Therapy) 认知行为疗法主要从睡眠限制、刺激控制和认知重建3个方面进行多维度干预，通过睡眠卫生和放松训练2个潜在的辅助手段改善睡眠。Meta分析结果显示，认知行为疗法在改善肿瘤患者睡眠效率、入睡时间、觉醒时间和失眠症状的严重程度方面有重要意义[30]。其他学者的研究结果也支持认知行为疗法可改善肿瘤患者的睡眠。然而，认知行为疗法也存在一定局限性，通过网络或者视频进行认知行为疗法干预，患者的睡眠效果并不及面对面的互动干预，运用互联网对肿瘤患者进行认知行为干预仍待进一步考究。

4.2 正念疗法(Mindfulness-Based Therapy) 越来越多的研究证实正念疗法可改善肿瘤患者相关睡眠障碍，通过标准训练方法如正念压力减少、正念癌症康复或正念认知疗法(共通点为正念的聚集，即对当下开放的、不反抗、不评判的理念)及各种冥想训练(包括站立、坐姿和行走等)，提高患者的正念意识，并逐渐增加冥想时间，从而改善睡眠。有研究对失眠的乳腺癌患者进行正念减压干预6周后，患者的客观睡眠明显改善，总体睡眠时间增加，干预12周后患者的睡眠效率、睡眠时间和夜间睡眠时间均有较大改善[31]。在化疗期间对乳腺癌患者进行正念减压干预，结果显示正念减压疗法可改善患者的睡眠质量[32]。正念疗法改善肿瘤患者的睡眠质量可能是通过改善非特异性的并发症如抑郁、焦虑和痛苦等发挥作用。

4.3 瑜伽(Yoga) 瑜伽是一种集冥想、放松、想象、控制呼吸、伸展肢体及体力运动于一体的健身项目。瑜伽的修炼主要涉及人的心灵、呼吸和身体3个方面，因此修炼者要追求和掌握心灵、呼吸和身体三者的联结、统一和控制，最终达到身心和谐，从而改善睡眠。瑜伽影响睡眠的机制可能取决于瑜伽的类型。Mustian等[33]对410例癌症幸存者采取为期4周的瑜伽干预，结果显示瑜伽锻炼可以显著提高患者的睡眠质量，并减少催眠药物的使用，但体动记录仪结果并未发现其可改善患者的客观睡眠。对91例远处转移乳腺癌患者进行综合瑜伽干预锻炼后，患者的主观睡眠效率明显提高[34]。然而，也有研究表明西藏瑜伽并不能改善正在接受化疗的乳腺癌患者的睡眠质量[35]。提示瑜伽是否改善肿瘤患者睡眠质量尚存一定的争议，有待进一步研究。

4.4 其他 有Meta分析结果显示，气功/太极可改善肿瘤患者的睡眠质量[36]。针灸作为中国传统的治疗手段，可提高患者的睡眠质量[37]，原因可能为针灸刺激了中央或自主神经系统释放去甲肾上腺素、褪黑素、γ-氨基酸和β-内啡肽从而影响患者睡眠[38-39]。目前肿瘤相关睡眠障碍非药物治疗手段作用机制尚未明确，未来期望更多研究证实非药物治疗手段可改善肿瘤相关睡眠障碍。

随着肿瘤患者生存率的提高，患者对生命质量的要求也逐渐提高，在以患者为中心的整体性照护的时代背景下，解决肿瘤患者睡眠问题显得越加迫切，在未来应常规评估肿瘤患者的睡眠质量，并寻找相关危险因素，对高危患者进行适当的预防或干预，从而提高患者的生命质量。