磷酸二酯酶1抑制剂ITI-214在心血管疾病中的研究现状及治疗潜力

陈春宇 黄鸿 谌晶晶 陈镭

(1.贵州医科大学附属医院急诊科，贵州 贵阳 550004；2.贵州医科大学附属医院综合病房，贵州 贵阳 550004；3.贵州医科大学附属医院心内科，贵州 贵阳 550004)

心血管疾病是全球导致死亡和残疾的主要原因，也是世界疾病负担的主要因素[1]，尽管目前在心血管疾病的诊断及治疗措施上取得了非常好的进展，但其患病率仍在上升[2]。心力衰竭(心衰)是各类心血管疾病的终末阶段，因其导致患者的病死率高以及预后差，严重影响了患者的生活质量及生命安全[3]。2021版欧洲心脏病学会心衰指南[4]建议在原来“金三角”治疗方案中加入钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂为新四联疗法作为心衰的基础治疗，但在整体治疗上仍有不足。目前建议使用的磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)3抑制剂、β肾上腺素受体(β-adrenergic receptor，β-AR)激动药以及洋地黄类正性肌力药物有致心律失常及加重心脏损害等副作用，从而增加远期死亡率，不易长期使用。因此，当前对心血管疾病特别是心衰，需有额外的治疗选择。

目前尚在研究阶段中的PDE1抑制剂ITI-214在相关基础研究及临床研究中显示出对心衰、心律失常及衰老相关心血管疾病有良好的调节作用，因其有良好的正性肌力及血管扩张作用而无β-AR激动药和PDE3抑制剂的心脏毒性，还能调节Ca2+稳态并有降低动脉血压及抗炎等作用，在心血管疾病中可能有很大的治疗前景，尤其在心衰治疗中有非常大的潜力，值得进一步研究。现重点介绍PDE1抑制剂ITI-214目前在心血管疾病中的研究现状及其治疗潜力。

1 PDE1与心血管疾病

PDE1是一种在心脏中持续稳定表达的双环核苷酸磷酸二酯酶，它由Ca2+/钙调蛋白结合域特异性调节[5]，在哺乳动物中提供相当大比例的环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)水解活性[6]。PDE1包括三个亚型，即PDE1A、PDE1B和PDE1C，其表达存在物种特异性差异，PDE1C主要在人心脏组织中表达，PDE1A则主要在啮齿动物心脏中表达[5，7]。在患有心血管相关疾病的人群及其动物模型中，如小鼠心衰模型、大鼠血管紧张素Ⅱ诱导的高血压、肺动脉高压模型以及患有心衰的人群中，PDE1A和PDE1C表达均增加[8-12]。而PDE1B则主要在脑组织中表达[13]，在正常心脏组织中表达非常低或检测不到[5]，对PDE1B研究也相对较少。

有研究[14]发现PDE1A在由血管紧张素Ⅱ和转化生长因子β刺激活化的心肌成纤维细胞中被特异性诱导，从而引起纤维化重塑，通过shRNA或药物IC86340抑制PDE1A，可减弱各种心脏病相关的不良心脏重构。在研究多囊肾病期间发现PDE1A空白小鼠的主动脉压较低，左室射血分数升高[15]，而且发现PDE1A可能有助于动脉粥样硬化和再狭窄中的新生内膜形成[16]。PDE1C缺乏或抑制可保护PDE1C敲除小鼠免受压力超负荷诱导的心脏重构和功能障碍(包括心肌肥厚、凋亡、心肌纤维化和收缩功能丧失)[11]。此外，PDE1也与衰老相关心血管疾病联系紧密，衰老的人其血管平滑肌细胞中PDE1A和PDE1C标志物水平升高，PDE1抑制剂降低了这些标志物的表达，表明PDE1抑制剂能改善与衰老相关的心血管老化[17]。综上表明，PDE1抑制剂在心血管疾病的治疗中有非常大的潜在价值。

2 ITI-214概述

ITI-214是一种高选择性的PDE1抑制剂，对其他磷酸二酯酶家族成员以及酶、转运蛋白和离子通道等具有极高的选择性，表现出强效的PDE1抑制活性。其分子式为C29H29FN7O5P，最初用于治疗神经退行性疾病和神经精神疾病[18]，随着ITI-214在兔和犬中显示有增强心脏肌肉收缩力及血管扩张的作用，相关ITI-214与心血管疾病的基础研究及临床研究也逐渐开展起来。

3 ITI-214在心血管疾病中的基础研究

3.1 心衰

心衰结局在近几十年来有所改善，但许多心衰患者在现有疗法中无法完全康复并逐渐进展，目前仍需新的疗法。ITI-214在治疗神经系统疾病中显示对心衰有效，随后Hishimoto等[7]研究了ITI-214对小鼠、兔和犬正常及衰竭心脏的影响。结果显示，在每公斤体重10 mg的口服剂量下，ITI-214可使健康犬心脏中泵出的血液量增加50%。在衰竭心脏中，能使心脏泵出增加32%。当静脉给药时，该药物具有相似的效应，但应答更迅速。也观察到在健康犬中，给予ITI-214后心率增加了40%，但在患有心衰的犬中，给药前后的心率无显著差异。该团队还继续研究了ITI-214对离体兔肌细胞收缩力和对Ca2+的影响，在犬中的血流动力学与β肾上腺素能的关系以及与PDE3抑制剂的比较。发现ITI-214不增加Ca2+瞬变且不增强β肾上腺素能刺激，还降低了全身动脉阻力。提示ITI-214药理学特征不同于β肾上腺素能激动作用和PDE3抑制作用，不增加Ca2+瞬变，揭示了PDE1和PDE3抑制效应之间的差异。该项研究结果表明ITI-214对伴或不伴有心衰的哺乳动物有产生正性肌力和舒张动脉血管的作用，还对心脏变时性反应有积极作用，提示ITI-214可能为心衰提供了一种新的潜在治疗方法。

临床上可通过刺激β-AR或抑制PDE3来实现环磷酸腺苷激活刺激兴奋-收缩耦联，增加心脏收缩力，但这两种方法都有导致心律失常和慢性心肌毒性的作用。在对兔和犬心衰模型的研究中，ITI-214表现出与β-AR刺激及PDE3抑制剂的不同之处，这种细胞内的效应机制得到进一步研究。Muller等[19]使用豚鼠心肌细胞进行检测，发现ITI-214通过依赖于蛋白激酶A的Cav1.2电导增加来增强心肌收缩能力，而不伴有肌丝Ca2+敏感性降低。结果显示，与β-AR激动药和/或PDE3抑制剂相比，ITI-214用药时使心肌细胞内Ca2+增加并使心律失常的发生减少，进一步提示ITI-214可能是一种新的治疗心衰的正性肌力药物，无β-AR激动药和PDE3抑制剂的毒性。

3.2 心律失常

心脏特异性缺乏组蛋白脱乙酰酶(sirtuin 1，Sirt1)会减弱心肌细胞Ca2+调节，导致收缩功能障碍和心律失常的发生[20]。研究使用ITI-214治疗Sirt1敲除的小鼠，结果表明ITI-214可改善细胞内钙调节，从而在Sirt1缺乏的心室肌细胞中发挥正性肌力作用并减少心律失常事件[21]。为研究ITI-214对心脏的电生理作用，中国台湾台北荣民总医院陈世安教授等研究了ITI-214对兔肺静脉(pulmonary vein，PV)的心肌电活动、PV心肌离子电流和钙瞬变的影响[22]。其方法是采用常规微电极或全细胞膜片钳研究ITI-214(0.1～10 μM)对离体兔PV组织标本和离体单PV心肌细胞PV电活动、机械反应和离子电流的影响。结果显示ITI-214在1 μM和10 μM时显著降低PV自发搏动率[分别为(10±2)% 和(10±3)%]以及 PV 舒张压[分别为(11±3)% 和(17±3)%]。ITI-214(1 μM)可显著降低晚期钠电流(54±9)%，使PV心肌细胞中L型钙电流降低(39±5)%，也使PV心肌细胞钠钙交换体的反向模式减少(30±11)%，但不影响峰值钠电流。表明ITI-214通过降低晚期钠电流、L型钙电流及钠钙交换体电流，降低PV自发活动，提示可能通过其在心衰中的治疗潜力和对PV起源的心律失常发生的抑制作用来降低心房颤动(房颤)风险。

3.3 衰老相关心血管疾病

心血管疾病是衰老相关疾病中发病率及死亡率高的主要疾病，NO-cGMP减少介导的舒张功能减退在心血管衰老中起着至关重要的作用，导致血管舒张功能减退、血管肥大和硬化，最终导致心血管功能障碍，所以cGMP降解酶PDE1被确定为血管老化的潜在治疗靶点。有研究[23]关于ITI-214通过饮水给予具有杂交C57BL6J∷FVB背景的Ercc1Δ/-及Ercc1+/+F1(WT)小鼠，以了解其对血管老化特征的影响。结果显示ITI-214改善了Ercc1Δ/-小鼠主动脉的NO反应性，恢复其主动脉内皮依赖性舒张功能。ITI-214治疗还降低了Ercc1Δ/-小鼠的收缩压和舒张压，Ercc1Δ/-小鼠血压治疗前后收缩压为(117.85±19.98 )mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa) vs (93.38±10.21)mm Hg，舒张压为(83.35±18.40)mm Hg vs (64.46±7.99)mm Hg；而WT小鼠血压并未降低，治疗前后收缩压为(107.21±15.37)mm Hg vs (108.97±18.19)mm Hg，舒张压为(73.48±17.83)mm Hg vs (73.30±21.17)mm Hg。同时增加了Ercc1Δ/-小鼠颈动脉壁/管腔比的正常化，还改善了其微血管血流量。其次ITI-214治疗后可降低Ercc1Δ/-小鼠中升高的炎性细胞因子水平，尤其显著降低了白介素-1β、白介素-6和肿瘤坏死因子-α等炎性因子的水平。该研究表明ITI-214的治疗改善了Ercc1Δ/-小鼠主动脉、冠状动脉和微循环的血管舒张功能，降低了收缩压和舒张压，使颈动脉肥大正常化，并且减少了炎症反应。这些发现揭示ITI-214将为增加NO-cGMP提供强大的工具，并具有对抗与衰老相关心血管疾病的显著治疗潜力。

4 ITI-214在心衰中的临床研究

首个关于ITI-214在人类射血分数降低性心衰的随机对照研究已在心血管领域权威杂志CircHeartFail上发表，Gilotra等[24]将射血分数降低性心衰患者随机分组：10 mg、30 mg和90 mg ITI-214单次口服剂量组和安慰剂组，评估ITI-214在心衰患者中的药代动力学、血流动力学和耐受性。该研究在约翰霍普金斯大学和杜克大学医学中心进行，研究人群为年龄18～80岁且患有慢性稳定型射血分数降低性心衰的成人患者，至少在筛选前14 d，所有患者均接受了心衰指南指导的药物治疗且剂量稳定。研究发现，经10 mg和30 mg的ITI-214治疗后患者平均收缩压降低3～8 mm Hg(P<0.001)，心率每分钟增加5～9次(P≤0.001)。使用30 mg ITI-214剂量时能使患者平均左心室功率指数增加0.143 Watts/mL2·104(P=0.03)，心输出量增加0.83 L/min(P=0.002)。使用30 mg和90 mg剂量时全身血管阻力均下降，并有统计学意义，而舒张压变化很小，与安慰剂对比无显著改变。研究中5例患者有轻至中度低血压或直立性低血压记录的不良事件，心律失常结局无显著变化，也未发生严重的不良事件。该研究表明ITI-214在心衰患者中有降低动脉血管阻力，同时有增强心肌收缩能力、增加心输出量及增加心率的作用，耐受性良好，无急性毒性反应。

5 展望

心血管疾病终末阶段基本上都会发生心衰，目前有许多强心类药物在加强心肌收缩能力的同时会带来危险的副作用，例如心律不齐的产生及死亡率的增加。如米力农和左西孟旦治疗心衰时常伴有房颤，米力农使术后房颤风险增加了2～4倍[25]，同样左西孟旦作为一种钙增敏剂，会使细胞内钙过载从而增加房颤的发生[26]。而PDE1抑制剂ITI-214与PDE3抑制剂不同，该药不会增强β-AR刺激反应，在静息条件下不改变细胞内Ca2+瞬变，导致心律失常及心脏毒性远低于β-AR激动药及PDE3抑制剂。

首个在人类中使用ITI-214治疗心衰的研究结果表明，ITI-214具有扩张血管以及增强心肌收缩能力等作用，虽然无法得出ITI-214对心衰影响的结论，但观察到其具有良好耐受性，不增加心律失常的发生，还观察到ITI-214在动物实验中有减少心律失常、改善血管功能及抗炎等作用，与其他血管扩张和强心类药物相比可能更有优势。ITI-214的出现为心血管疾病治疗的未来探索开辟了新思路，ITI-214在心衰治疗中可能更具潜力。目前国内外尚无有关ITI-214治疗高血压、心律失常和冠状动脉粥样硬化性心脏病等相关临床研究，在治疗心衰数据上仍然有限，未来有关ITI-214治疗心血管疾病有待进一步探索。