Castleman综合征合并抽搐1例伴文献分析

詹舒坤 翁斌 王程毅 王世彪,*

1.福建医科大学附属妇儿临床医学院，福建省妇幼保健院 (福建 福州 350005)

2.福建省儿童医院 (福建 福州 350001)

3.上海交通大学附属上海儿童医学中心福建医院 (福建 福州 350001)

Castleman病(castleman disease，CD)又称“巨大淋巴增生症”或“血管滤泡性淋巴结增生症”[1]。近年来国内外对Castleman病的发病机制、诊断和治疗的研究均取得了较大进展。2018年Castleman病入选国家卫健委发布的《第一批罕见病目录》。Castleman病多发于成人，儿童患病较为罕见，而儿童混合型多发型Castleman更是少见，且该病病因不明，疾病临床表现及相关辅助检查极易与其他病混淆复杂，2021年我国发布了《中国Castleman病诊断与治疗专家共识(2021年版)》[2]，其中提出了Castleman病的病理特征、临床分型、诊断流程、预后和风险度分层、治疗及预后，但在实际操作中，Castleman综合征往往伴随许多其他的并发症，在CD的后续的治疗中仍然是一个巨大的挑战。

近来我院接收了一例既往我院确诊castleman综合征的患儿，按期行托珠单抗治疗，在治疗期间出现抽搐，目前抽搐原因不明，报告如下。

1 病历资料

起病：患儿，女，发病时5岁(此次入院10岁)，5年余前无明显诱因出现反复发热，热峰波动在38.2℃～39℃，热型无规律，体温可自行降至正常，外院考虑缺铁性贫血，规范补铁3周，治疗效果不佳，后因反复发热、CRP高就诊外院及福建省妇幼保健院治疗，送检肺泡灌洗液示“发现少许肺含铁血黄素细胞”，2021年9月18日行Coombs试验回报阴性，考虑“肺含铁血黄素沉积症可能”，予“甲强龙”诊断性治疗，后至外院随诊逐渐减量至停。期间反复发热，乏力伴消瘦，CRP波动在80～120mg/L，血红蛋白维持在90g/L左右。转诊福建省儿童医院住院治疗，查“(2021年9月23日)腹部MRI发现肝左叶及肝VI段异常信号，以及胃底旁、肝胃间隙及肝门区多发肿大淋巴结。”，2021年9月24日全麻下行“腹腔肿物活检术+肝活检术+经纤维支气管镜肺泡灌洗术”，病理结果(2021年11月9日)外送北京海思特医学检验实验室病理会诊结果回报：腹腔淋巴结符合Castleman病(混合型)，于2021年11月17日行第1次托珠单抗(240mg)免疫治疗，出院后体温稳定。

查体：生命征平稳，体重:27.6kg，身高:132cm，血压：90/55mmHg。精神尚可，面色及口唇苍白，皮肤无花纹，无皮疹，无皮下出血，无水肿，双侧颈部可触及数个淋巴结，大小约1cm×1cm，质软，界清，活动度可，无触痛。无鼻分泌物，无阻塞，无口周发绀，咽不红，双侧扁桃体Ⅱ°肿大，表面未见异常。肝脏肋下6cm，质中，脾脏肋下3cm，质韧，肠鸣音正常。四肢肌力正常，肌张力正常。肢端暖，毛细血管充盈时间2秒。病理性神经征阴性。

辅助检查:(2021年9月17)血常规:WBC 8.74×10^9/L，NE%65.90%，LY% 21.90%，MO% 12.10%，RBC 3.62×10^12/L，HGB 55.0g/L，MCV 58.20fL，MCH 15.00pg，MCHC 258g/L，PLT 578×10^9/L，网织红细胞2.74%，CRP 143.87mg/L，SAA>320.00mg/L；(2021年9月17日)肺部CT可见扫及肝门区及肝胃间隙多发类圆形异常密度影，肝左外叶类圆形强化程度减低区；2021年9月18日腹部超声[3]可见肝、脾增大，肝门部淋巴结肿大(较大者约4.8cm×2.5cm；脾厚约4.0cm，长约11.9cm，肋下0.7cm，包膜光整，实质回声均匀)。(2021年9月18日)骨髓细胞形态学分析报告回报：(1)骨髓增生活跃，粒、红两系比例正常，产板巨及血小板不少，请结合临床及相关检测综合考虑；(2)细胞内外铁缺乏。自身抗体未见异常；2021年9月22日自身免疫抗体测定:SS-B/La 阳性(+)，余(-)。(2021年9月23日)MRI可见肝左叶及肝Ⅵ段异常信号，以及胃底旁、肝胃间隙及肝门区多发肿大淋巴结。

图1A～图1C 腹腔淋巴结活检结果：加染免疫组化:BCL2(生发中心外+)；CD3(T细胞型+)；CD4(部分T细胞型+)；CD5(T细胞型+)；CD8(部分T细胞型+)；CD20(B细胞型+)；CD21(FDC网+)；CyclinD1(-)；原位杂交:EBER(-)；HE；Ki67(生发中心 90%+)、MPO(-)；CD30(散在活化细胞+)；CD34(血管+)；CD38(浆细胞+)；CD123(-)；CD138(浆细胞+)。图1 (2021年11月9日(康圣)病理结果回报:(腹腔淋巴结)符合Castleman病(混合型)。送检增大的淋巴结，部分滤泡萎缩，套区增宽，偶见血管插入现象，滤泡间血管增生，散见淋巴细胞、浆细胞及嗜酸细胞。局灶见粉染无定型物质。2(肝)小块肝组织，可见3个以上汇管区，小叶结构完整，肝细胞轻度肿胀，局灶空泡变性，肝窦轻度淤血，汇管区散在淋巴、中性粒细胞、嗜细胞浸润，未见纤维组织增生[4]。图2 MRI：(2021年9月22日)，(1)肝左叶及肝Ⅵ段异常信号，以及胃底旁、肝胃间隙及肝门区多发肿大淋巴结，需除外淋巴瘤，请结合相关检查及建议随诊复查。(2)脾大，副脾，请结合相关检查[5]。(3)盆腔未见明显异常信号。图3 腹部CT：(2021-12-03)Castleman综合征化疗后：(1)肝胃间隙、肝门区、胃底区、腹膜后及肠系膜区见多发淋巴结肿大，以肝胃间隙为著。(2)肝脾大；肝Ⅳ、Ⅵ段多发大小不等类圆形影，性质待定，建议随访复查。(3)副脾。(4)肝圆韧带局部钙化。图4 颅脑磁共振:(2021年12月1日)(1)右侧颞叶后部、枕叶及顶叶异常信号影，考虑炎症病变；(2)双侧上颌窦、筛窦炎症；(3)额骨骨质增厚。图5A～图5D 脑电图：(2021年12月5日)异常儿童脑电图，双侧顶、枕区不对称，右侧波幅低，节律差，右侧颞区不规则慢波发放。

此次(11.26)因咽痛、乏力、纳差，伴发热，热峰38.4℃，就诊福建省儿童医院，入院后次日(11月27日)监测血压出现增高达145/105mmHg，(11月28日)出现2次抽搐，表现为意识丧失，呼之不应，口角歪斜(向左)，牙关紧闭，四肢强直，无大小便失禁，予吸氧处理后抽搐自行缓解，持续约1～2分钟，患儿意识恢复。查体精神倦怠，颈部抵抗，对光反射稍迟钝，双侧巴氏征阳性。(11月29日03:20) 患儿出现第3次抽搐，表现为左侧眼睑、口角及左侧肢体抽动，呼之不应，伴双眼凝视、口角流涎，无发热，无二便失禁，外周血氧饱和度降至90%，予咪达唑仑(5mg)静推后缓解，持续约3分钟，续予咪达唑仑2μg/kg.min维持，后维持咪达唑仑2μg/kg.min(11月28日至11月30日)维持下，无再发抽搐。后排除相关禁忌症后，于2021年12月1日按疗程行第2阶段雅美罗治疗。现睡梦中(12月6日)仍有嘴角抽搐，口角歪斜(向左)，无大小便失禁，持续约1～2分钟后可自行好转。

辅助检查：(2021年11月28日)脑脊液涂片正常。脑脊液生化:腺苷脱氨酶:0.10U/L，氯:122mmol/L，葡萄糖:2.7mmol/L，乳酸脱氢酶:12U/L，脑脊液蛋白:153.0mg/L。脑脊液常规:性质:无特殊，潘氏实验:阴性，有核细胞数:1.0×10^6/L，白细胞数:1.0×10^6/L,红细胞数:0.0×10^6/L,单个核细胞数: 1.0×10^6/L，多个核细胞技术:0.0×10^6/L，单个核细胞%:100.00%,多个核细胞%:00.00%。2021-11-29细胞因子:IL-1β:150pg/ml，IL-6:>1000pg/mL，IL-8:161pg/mL，IL-10:19.4pg/mL，肿瘤坏死因子a:73.4pg/mL。(2021年11月29日)血常规+CRP:WBC 16.66(10^9/L)，NE% 62.70(%)，NE# 10.44(10^9/L)，RBC 5.20(10^12/L)，HGB 105.0(g/L)，PLT 204(10^9/L)，CRP 6.45(mg/L)。血清抗MOG抗体IgG、抗胶质纤维酸性蛋白抗体(GFAP)IgG、抗AQP4抗体IgG(欧蒙)：均阴性；寡克隆区带(欧盟)：脑脊液白蛋白定量结果低于正常参考值范围，IgA定量结果高于正常参考值范围，血清白蛋白定量结果低于正常参考值范围；局部IgG、IgA处于不伴有血脑屏障功能障碍的局部IgG、IgA异常合成区。IgM合成处于正常参考值范围；脑脊液IgG指数高于正常；脑脊液IgG24h合成率正常；脑脊液中未见寡克隆条带指数。(2021年12月3日)腹部CT示Castleman综合征化疗后，可见肝胃间隙、肝门区、胃底区、腹膜后及肠系膜区见多发淋巴结肿大、肝脾大及肝Ⅳ、Ⅵ段多发大小不等类圆形影(见图3)。(2021年12月5日)视频脑电监测报告提示：异常儿童脑电图，双侧顶、枕区不对称，右侧波幅低，节律差。右侧颞区不规则慢波发放。治疗:再次颅脑MR阅片(见图4)可见右侧大脑半球皮层肿胀，后头部明显，患儿病程中有一过性高血压，于2021年12月8日完善血管MRA排除脑血管狭窄，予甘露醇减轻脑水肿，口服左乙拉西坦抗发作治疗，现未再抽搐。

2 讨 论

CD是一种罕见、非肿瘤反应性淋巴增生性疾病，其发病机制尚不明确。1954年Castleman等该病首次被提出，并将此病分为单中心型(LCD)和多中心型(MCD)，单中心型仅累及单个淋巴结区域，相关症状较轻，通过手术等外科治疗效果较好，后者累及多个淋巴结区域，有较为明显的系统性症状，目前临床上没有统一明确的治疗方案，预后较单中心型差[6]。在病理表现方面出现了两种不同的病理组织学和临床形式，病理活检是确诊CD的“金标准”，其可分为透明血管型CD(hyaline vascular subtype of CD，HV-CD)、浆细胞型CD(plasma cell subtype of CD，PC-CD)及混合型CD(mixed type of CD)[7]。透明血管型CD(HVCD)预后较好；浆细胞型CD (PCCD)，是一种多中心淋巴结增生性疾病，其预后差于透明血管型，曾有文献统计MCD患者多累及头颈部、腋窝等浅表淋巴结，可出现全身症状如发热(低热或高热)、全身乏力、感觉疼痛、生殖系统受累、水肿、盗汗、消化系统不适(胃肠功能受累、肝脾肿大等)等表现[8]。目前尚无明确的临床治疗方案，而混合型特征介于两种分型之间。本病较为罕见，主要见于成人，儿童较为少见，且主要以LCD为主。文献报道CD高发年龄是20～40岁，中位年龄是37岁；而MCD主要见于中老年人，中位年龄是52岁[9]。本例MCD 患儿发病年龄为10岁，明显低于文献报道的发病年龄，通过其临床表现、腹部CT、MRI及腹部肿块、淋巴结活检病理可确诊其为多中心型混合型CD，较为罕见，本研究的病例可能是第一个有据可查的、结合临床、放射学、病理学、免疫学及长程视频脑电图的发生在儿童身上的多发型混合型CD的报告。

Castleman综合征是一种具有炎性背景的疾病，无论是UCD还是MCD，其发病都与白细胞介素(interleukin，IL-6)有着密切的关系。大量文献报道IL-6的水平与Castleman病的症状成正相关，IL-6能够激活JAK-STAT信号转导途径,并能刺激血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor，VEGF)的分泌,导致Castleman病的发生[10]。在20世纪90年代，研究人员就已发现CD患者血清标本和淋巴结标本中IL-6表达上调[11]。IL-6 作为一种参与炎症、免疫及造血的多效性细胞因子，在许多iMCD患者的发病机制及临床症状中起关键作用。IL-6由单核巨噬细胞细胞、淋巴细胞及成纤维细胞和内皮细胞等多种细胞分泌产生，作为浆细胞和淋巴细胞重要的生长和分化因子，导致淋巴结肿大、浆细胞浸润、肝脾肿大和反应性骨髓浆细胞增多症。IL-6可通过CD5+B淋巴细胞的过度增多，而对于UCD患者来说，可导致约30%患者抗核抗体检测阳性、免疫性血小板减少、溶血性贫血以及其他免疫现象[12]，如此例患儿可见自身免疫抗体SS-B/La阳性，骨髓增生活跃，粒、红两系比例正常，产板巨及血小板不少及细胞内外铁缺乏，我们可以猜测上述表现与IL-6升高有密不可分的关系。切除肿大淋巴结后，可观察到IL-6水平的明显下降，有研究发现针对IL-6的治疗能够有效改善MCD患者的症状。MCD 患者多表现为病变部位多，病情重，预后不佳，易复发，即便进行手术，预后也较差，且病死率较未手术治疗者更高，所以 MCD 患者目前来说以非手术治疗为主，但尚无确切的治疗方案[6]。本例患儿既往已行补铁、抗感染、激素冲击、补充人免疫球蛋白等治疗，治疗效果不佳，通过查阅相关文献我们发现在2011年曾有文献报道通过托珠单抗曾治疗过一例45岁女性与MCD相关的溶血性贫血，治疗后血红蛋白升至正常，无严重并发症[13]。此外，还有报道了一名常规治疗难治性危及生命的溶血性贫血患者，包括脉冲甲基泼尼松龙治疗，环磷酰胺，环孢菌素和血浆置换均效果不佳。他接受了托珠单抗治疗，导致病情完全改善，没有不良反应[14]。临床过程类似于我们的病例。故确诊后我们行IL-6受体拮抗剂:托珠单抗(tocilizumab)治疗，托珠单抗为重组人源化抗IL-6受体单制IL-6活性[15]。该患儿于2021年11月17日、2021年12月1日、2021年12月15日、2021年12月29日行克隆抗体，可通过特异性地与可溶性形式和跨膜形式的IL-6受体结合来阻断信号转导，从而抑雅美罗免疫治疗，治疗过程顺利。已行4次托珠单抗靶向治疗，目前治疗效果不明，待进一步研究。

患儿此次抽搐时无发热，无咳嗽、咳痰，无呕吐、排稀便等感染表现，后突然出现抽搐数次，抽搐前血压升高，最高达145/105mmHg，腰椎穿刺术涂片、常规、生化结果、中枢性脱髓鞘抗体脑脊液及血APQ4、MOG及GFAP回报未见异常，颅脑磁共振未回报脑炎及颅内占位性病变，长程视频脑电图回报异常儿童脑电图，双侧顶、枕区不对称，右侧波幅低，节律差，右侧颞区不规则慢波发放，排除感染、占位及中枢脱髓鞘病变，查阅相关文献发现既往Ana Sotre等曾报道过一例儿童孤立性颅内Castleman病，一名既往健康的8岁女童突然出现右上肢反复短暂异常、无法控制的运动，偶尔伴有尿失禁，其表现为脑膜和皮质肿块病变引起的部分性癫痫突然发作，通过手术切除肿块病理活检证实其为Castleman综合征[16]，据此本例患儿排除其他疾病后故考虑该患儿抽搐由Castleman综合征引起，现已行4次雅美罗靶向治疗，未再出现抽搐。

综上所述，CD不易诊断，发病率较低，主要见于中老年人，儿童较为少见，临床表现多为发热、乏力、淋巴结肿大及全身受累症状，但缺乏特征性的临床表现，实验室检查通常可见小细胞低色素性贫血，血小板增多、CRP升高等异常[17-18]儿科医师如果经验不足，容易误诊漏诊。如本例患儿转诊多家医院，曾被误诊为脓毒血症、肺含铁血黄素沉积症、淋巴瘤等。淋巴结穿刺活检对确诊CD意义不大。且MCD 的预后则明显较差，易进展为恶性肿瘤或转化为淋巴瘤等[17]，一旦怀疑该病，应及早完善病灶及淋巴结病理活检证实该病，一旦确诊及早进行治疗，MCD 的治疗方案目前尚无统一标准,包括等待观察、糖皮质激素治疗[19]及化疗,同时随着研究的深入,免疫调节治疗、抗病毒治疗、生物 治疗及靶向治疗也逐渐应用于临床[15]。该患儿多发型混合型Castleman综合征合并抽搐极为罕见，通过腹腔肿块及淋巴结病理活检证实其存在Castleman综合征，但诊断抽搐原因困难，本例患儿通过实验室检查、颅脑CT及磁共振、脑电图，予4次托珠单抗诊断性治疗后未再抽搐，考虑系Castleman综合征引起抽搐，需继续观察其进一步治疗效果。