基于精准理念前列腺癌的影像学诊断研究进展

敬浩，吴波，刁建军，伍季

(1.成都市郫都区人民医院泌尿外科，成都 610000； 2.南充市中心医院泌尿外科，四川 南充 637000)

近年来随着全球老龄人口的不断增加，世界范围内前列腺癌(prostate cancer,PCa)的发病率及病死率亦明显增长。2018年全球185个国家的癌症数据统计显示，PCa新增患者占所有男性新增癌症患者的13.5%，发病率居第2位，同时是癌症致死的第五大病因[1-2]。目前，临床中常在发现前列腺特异性抗原异常后，采用经直肠超声(transrectal ultrasound,TRUS)引导前列腺系统穿刺活检确诊PCa，这虽然一定程度上提高了PCa的检出率，但相关研究显示，在前列腺特异性抗原升高的患者中仅有25%～35%被确诊为PCa，而TRUS也仅能够检出11%～35%的PCa[3-4]。前列腺特异性抗原的特异性低、常规超声的灵敏度差，造成PCa的诊断不仅假阴性率高，还会导致难以避免的过度诊断及过度治疗[5]。现今，“精准医学”在全球迅猛发展，其已被众多研究者所接受，且已不再局限于基因测序层面，研究内容已拓展至更多层面[6]，而“精准”这一基本理念贯穿始终被遵循践行。针对较低的PCa检出现状，如何做到更加精准诊断以及是否有更好的辅助引导穿刺的手段是目前需要解决的问题。超声、CT、正电子发射断层显像(positron emission tomography,PET)/CT及磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)等影像学技术的快速发展对临床工作的指导作用也愈来愈不可或缺，影像学技术作为“精准医学”的组成部分，已成为早期精准诊断PCa的重要辅助工具。现就超声、CT、PET/CT及MRI辅助PCa精准诊断的研究进展予以综述。

1 新型超声辅助诊断PCa

1.1对比增强超声(contrast-enhanced ultrasound,CEUS) CEUS是基于二维超声检查，将微泡造影剂注入周围静脉，经血液循环至靶器官，以改善组织血流散射的声学特性，进一步提高血流信号的可见性[7]。由于病灶与正常组织的血供存在差异，CEUS能很大程度上辅助鉴别良恶性疾病。PCa病灶内的血管供应及病理结构异于正常组织，根据造影剂到达不同组织存在时相差的特点，可更加精准地辨别病变部位，提高PCa的检出率。有研究对1 024例疑似PCa患者的CEUS异常信号区域行靶向活检与TRUS引导的12针系统活检进行比较，结果发现，CEUS异常信号区域靶向活检不仅在确诊的326例有临床意义的PCa中阳性检出率明显高于TRUS引导的12针系统活检(90.2%比79.4%)，而且在总体穿刺采样的单针阳性率也高于TRUS引导的12针系统活检(39.8%比10.3%)[8]。研究表明，CEUS引导的靶向活检可显著提高单针阳性率，在减少穿刺针数上也具有明显优势[9-10]。据此，CEUS可能是减少PCa患者穿刺活检针数的重要辅助工具，但仍需进行大样本随机对照试验加以证实。CEUS在关于PCa可疑结节的鉴别上也具有优势，陈明坤等[11]对91例疑似PCa患者行TRUS和CEUS检查记录可疑结节数，随后行12针系统+可疑结节穿刺活检，结果表明CEUS检出PCa的阳性率显著高于TRUS(91.5%比66.3%)。

将CEUS与定量分析技术结合更能体现“精准”。因癌灶在造影后强化程度可能不同，不同穿刺者对强化程度的判断也存在主观性，因此会一定程度上影响CEUS对PCa的诊断率，增加穿刺针数。利用CEUS定量分析软件描记的时间-强度曲线获取前列腺灌注过程中的定量参数，使穿刺者客观评估病灶的血流供应情况，更利于定位及引导靶向穿刺，进一步减少不必要的穿刺针数。Huang等[12]通过时间-强度曲线获取CEUS的定量参数后发现，PCa的峰值强度和曲线下面积高于良性病变，而Maxeiner等[13]对比PCa组织与良性组织的定量参数到达时间与达峰时间后发现，PCa的到达时间、达峰时间均短于良性组织。随着定量分析软件的不断升级，能够用作分析的参数也越来越多，但对于诊断PCa最有价值的参数目前仍有争议，尚需进一步深入研究。

CEUS之所以能更为精准地辅助诊断PCa，与PCa癌灶本身的病理特征密不可分，癌灶的形成往往伴生丰富的滋养血管，其血流灌注多于周围正常组织，致使行造影时微泡造影剂通过肿瘤组织的数量多、速度快，有助于精准区分和定位病灶，提高阳性检出率。近年，CEUS弥散成像(contrast ultrasound dispersion imaging,CUDI)被用作微血管成像的新型替代方案，Schalk等[14]对纳入的可疑PCa患者实施CUDI，并计算参数图、划分活检域，研究显示良性组织与病灶之间的微血管分布存在明显差异，其CUDI所对应的参数值差异有统计学意义。CUDI反映的是造影时微血管的分布情况而非灌注情况，通过测量相邻时间-强度曲线的局部相似性，间接评估前列腺微血管的分散情况，而PCa局部微血管密集，其CUDI对应的如通过相关性、进入时间等参数值等异于周围正常组织，进而有助于精准定位癌灶区域。

随着CEUS临床研究的不断深入、新型造影剂的不断开发及相应定量分析软件的不断涌现，侵入性小、操作简单、成本相对低廉的CEUS将成为辅助精准诊断PCa最有效的手段之一。

1.2超声弹性成像 超声弹性成像诊断PCa的原理是基于癌变组织的弹性系数(硬度)区别于正常组织，在附加外力时产生的形变不同。目前超声弹性成像主要包括实时弹性成像(real-time elastography,RTE)和剪切波弹性成像(shear-wave elastography,SWE)两种方式，两者均用图像颜色(红色)区分病变组织。RTE是从定性上反映组织硬度，而SWE是从定量上反映组织硬度[15]。Salomon等[16]回顾分析了1 024例接受RTE引导靶向活检及TRUS引导的10针系统活检的患者发现，RTE可使PCa的总体检出率提高7.1%，检出效果增加1倍。通过RTE获取不同组织的弹性系数，进一步分析硬度信息，更加有助于识别和鉴别病灶组织。研究发现，当可疑病灶组织的峰值弹性系数≥5.97时，RTE诊断PCa的效能最佳，灵敏度达87.5%，特异性达85.5%[17]。此外，一项荟萃分析也表明，RTE诊断PCa的灵敏度和特异度均超过80%[18]，这也充分证明RTE在诊断PCa上确是一种精准可靠的方式。

较之于RTE需手动按压获取前列腺内不同组织的弹性信息，SWE则更为方便，无须手动诱导压迫前列腺，而是通过测量剪切波在前列腺不同组织的传导速度计算组织弹性。有研究比较了TRUS和SWE鉴别诊断PCa与良性前列腺增生的价值发现，SWE诊断PCa的灵敏度、特异度、准确度均优于RTE[19]。此外针对SWE进行的两项系统评价显示，SWE检出PCa的灵敏度和特异度分别为84%和85%，肯定了SWE精准诊断PCa的价值[20-21]。

总之，PCa癌灶肿瘤细胞密集，局部硬度较周围正常组织大，弹性差，而超声弹性成像可通过有效测量组织的物理硬度，进而精准鉴别诊断PCa，这也是PCa本身生物特性的间接反映。虽然目前国内外学者肯定了超声弹性成像的应用价值，但是在最佳弹性系数和诊断界值的确定上尚存在分歧，未来需要进一步研究。

2 CT/PET-CT辅助诊断PCa

CT作为一种操作简单、完成快速、安全而经济的影像学检查技术，凭借图像清晰分辨力高以及可较准确地探测正常组织与病变组织密度间的微小差异而被广泛用于临床。Jia等[22]的回顾性研究分析了前列腺多参数MRI与增强CT对PCa的预判情况，将两者的影像结果和穿刺活检结果进行比较发现，MRI与CT的总体符合率为85.19%，阳性符合率为78.95%，阴性符合率为100.0%，显示出CT辅助诊断PCa的效能并不劣于MRI。CT主要从病灶的形态和密度上进行良恶性鉴别，正常前列腺在CT上表现为形态规则、边缘清晰、密度均匀，而PCa癌灶则呈形态失常的低密度改变，往往与周围组织分界不清。CT还有助于判断PCa有无淋巴结转移及骨转移，对指导分期也有重要意义。早在1993年Krauss等[23]首次将CT用于引导前列腺活检术，提示CT辅助诊断PCa不再局限于二维阅片，也可用于靶向活检。有学者对CT引导下行穿刺活检的患者进行研究发现，CT引导穿刺是安全可行的，尤其在辅助检出高级别PCa方面，而医师所承受的辐射也在安全范围内[24]。但由于CT引导前列腺靶向穿刺实施技术难度较大，熟练掌握穿刺活检术的同时，还要做好防护，尽量减少辐射。目前关于CT引导穿刺活检的临床数据仍较少，有效性及可操作性仍需在扩大样本量的基础上进一步验证。

由于CT仅能反映病灶的解剖结构特点，而无法进一步评估肿瘤的生理代谢，因此将CT的解剖图像与PET的代谢图像结合(PET/CT)可能会使肿瘤的精确定位、定量、定性诊断更具优越性，加之多种PET正电子核素示踪剂的出现，使得PET/CT可在肿瘤活检前就能对疾病做出精准的预判。Evangelista等[25]比较18F-胆碱PET/CT与盆腔CT检出PCa的效能发现，与盆腔CT相比，18F-胆碱PET/CT的灵敏度更高(69.2%比6.2%)，但特异度相似(92.3%比92.3%)。有学者对采用18F-氟环丁烷羧酸示踪剂的PET/CT进行了Meta分析，结果显示，18F-氟环丁烷羧酸PET/CT检出PCa的总体灵敏度和特异度分别为88.0%和73.0%，具有较高的诊断价值[26]。国外的一项研究表明，68Ga-前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)显像剂在PCa的临床精准诊断中展现出良好的性能[27]。近期一项关于68Ga-PSMA PET/CT诊断临床或生化可疑PCa患者性能的研究显示，68Ga-PSMA PET/CT具有较高的诊断准确性，灵敏度高达97.0%[28]。近年国内有学者报道了关于18F-PSMA-1007 PET/CT检测PCa的临床研究，结果显示，18F-PSMA-1007 PET/CT诊断PCa患者的灵敏度、阳性预测值和准确度均达到了100%[29]。可见，PET/CT有助于在行穿刺活检前判断PCa。

PET/CT对发现早期微小原发灶及转移灶有显著优势，其不仅对初始原发PCa具有较好的诊断效能，更可用于生化复发PCa的诊断[30]，同时还能用于肿瘤分期。PET/CT对PCa的早期精准诊断、术前分期及后续治疗均具有重要指导作用。但目前针对各种示踪剂PET/CT的评估多为单中心小样本的研究，所以仍需开展更大规模的同质患者人群的研究以及成本效益评价，以更全面探索其应用价值。

3 MRI辅助诊断PCa

MRI能够早期从形态学上反映组织的病理变化，具有对软组织分辨力高、对患者无辐射性损伤、可显示多方向层面图像等优势，因此是公认的诊断PCa的最佳影像学方法。而随着多参数MRI技术的飞速发展，MRI诊断定位PCa的精准度进一步提高，是目前国内外研究的热点，其价值亦在众多文献中得到认可。

3.1前列腺磁共振扩散加权成像(magnetic resonance diffusion-weighted imaging,MR-DWI) MR-DWI序列信号可反映组织细胞间水分子的扩散情况，若水分子扩散越远，则DWI信号越低，反之则信号越高。有研究发现，水分子在PCa病灶组织细胞间的扩散受限，只能近距离扩散，故在DWI上呈高信号[31]。进一步研究发现，术前MR-DWI预测PCa的总体一致率为75.8%，且术前可疑病灶DWI值越高，术后确诊PCa的准确性越明显[32]。同时，DWI作为检测PCa的一种MRI方法，可通过获取表观扩散系数(apparent diffusion coeffecient,ADC)和扩散敏感系数(b值)反映水分子在PCa病灶中的扩散程度，并可进行定量分析。研究发现，PCa病变组织中的平均ADC值低于非癌组织[33]。因此，ADC值可用于区分恶性肿瘤。据国外学者报道，当ADC值处于0.74～0.80 mm2/s时为最佳PCa阳性预测值，当ADC值处于1.35～1.48 mm2/s时为最佳阴性预测值[34]。但由于正常前列腺组织、炎症组织以及癌变组织的ADC值存在重叠，且PCa患者可同时合并前列腺增生或前列腺炎，因此最佳ADC阳性预测值仍存在争议，有待进一步研究确定。

b值的高低对磁共振图像及ADC值测量均有影响，Rosenkrantz等[35]回顾分析3 T设备下7个单指数拟合b值(分别为1 000、1 500、2 000、2 500、3 000、4 000 和5 000 s/mm2)下DWI诊断PCa的结果，并以前列腺切除术后的病理检测结果为参照发现，b值为1 500～2 500 s/mm2时检测PCa的效果最佳，灵敏度最高，可达87.8%。b值低于1 000 s/mm2信号抑制不足或超过3 000 s/mm2信号过度抑制均会使解剖图像清晰度下降，导致DWI的诊断效能降低。一项纳入33项研究共计2 949例患者的Meta分析也表明，与b值<1 000 s/mm2相比，b值>1 000 s/mm2诊断PCa的灵敏度更高(78%比60%)[36]。虽然多项研究肯定了高b值对于PCa的诊断价值，但绝对推荐的高b值仍存在分歧，仍需高质量的研究加以统一。

PCa病灶内癌细胞密集增殖，造成空间间隙较前列腺正常组织小，水分子在病灶内扩散受限，因此DWI高信号、低ADC值、高b值更有助于PCa精准定位及鉴别诊断。

3.2前列腺MR-扩散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI) MR-DTI是基于DWI引入至少6个不同方向的扩散敏感梯度场来测量水分子扩散程度的成像技术。DTI常用ADC和各向异性(fractional anisotropy,FA)评价，ADC与DWI参数一致，FA反映的是细胞间水分子扩散方向的异同，FA值为0～1，值越接近0，表明方向越一致，反之方向异性越大[37]。因此，PCa的ADC值小于良性组织，而FA值高于良性组织，这也与PCa的病理特性相符。国内研究发现，当DTI参数ADC阈值为1.135×10-3mm2/s、FA阈值为0.196时，两者诊断外周带PCa的灵敏度均为96.0%，而特异度分别为95.0%、85.0%，检出效果显著[38]。国外研究表明，DTI在提高PCa的鉴别诊断能力上具有价值，且ADC值辅助诊断PCa的效能优于FA值[39]。FA值虽是DTI的评价参数之一，但因FA值会受噪声及DWI信号衰减的影响[40]，故FA诊断PCa的可靠性仍有待深入研究。另外，有研究报道，DTI新型参数纤维束密度在癌灶中高于正常组织，这可能与PCa中神经和血管密度增加有关[41]。

DTI是对DWI的延伸应用，其能够同时测量水分子运动程度和运动方向，能更加精准、真实地呈现PCa病灶内的显微结构，对PCa的病理状态做到了定性、定量评估，展现出较高的诊断准确性，有作为影像学生物标志物的潜力。

3.3前列腺MR-扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI) MR-DKI是DWI、DTI的进一步拓展，与基于理想状态下水分子不受任何限制呈高斯分布扩散的DWI不同，DKI则是测量水分子在受细胞本身屏障限制的实际状态下运动和扩散的情况，其引入了更多方向的扩散敏感梯度，并纳入更多b值(包括低、高b值)。目前DKI主要参数包括平均扩散峰度值(mean kurtosis,MK)和平均扩散系数(mean diffusivity,MD)。与DTI相比，DKI提供了更多PCa组织的补充和附加信息，且由于浸润的恶性细胞限制了水分子运动，MD值在癌症组织中较低，而MK值较高[42]。

国内有学者报道，当MD界值为0.503×10-3s/mm2、MK界值为0.635时，DKI鉴别诊断PCa的灵敏度分别为91.2%和97.0%，特异度均为97.0%，具有显著的诊断效能[43]。此外，国外一项研究对行DKI的患者作MRI引导下前列腺穿刺活检，并比较癌变组和非癌变组的ADC、MD、MK值发现，3个参数均有助于提高PCa的检出率，MD、MK的诊断价值优于ADC[44]。相较于ADC值在PCa和良性组织中易发生重叠，MK与MD则较少重叠，显示出DKI更有利于PCa的精准诊断[45]。

虽然DKI能更真实地评价瘤灶内复杂的微细胞结构，为临床提供更多定量评估的量化信息，理论上应具有更高的诊断价值，但一项比较DWI和DKI诊断PCa性能的Meta分析显示两者诊断的准确性相当[46]，因此还需要更多的研究来佐证DKI的有效性。

多参数MRI还包括动态增强MRI、磁共振波谱、MR-灌注加权成像等，随着MRI技术在精准诊断PCa方面应用的深入，加之未来多中心联合、大样本数据研究的不断出现以及相关定量参数的不断优化，多参数MRI功能成像技术在PCa的早期精准诊断方面将继续发挥越来越重要的作用。

4 多重影像技术联合辅助诊断PCa

超声、CT、PET/CT及MRI均可辅助诊断PCa，而联合诊断可起到事半功倍的效果，其诊断PCa的价值优于各自单独使用[47-49]。有文献报道，RTE与CEUS联合用于引导前列腺靶向穿刺诊断PCa的灵敏度、特异度及准确度(分别为80%、86%、80%)均高于单独使用RTE或CEUS，两者联合能提高PCa的阳性检出率[47]。此外，Del Monte等[48]将MRI与TRUS融合后引导前列腺靶向穿刺使PCa的检出率提高14%，较单纯应用MRI诊断的效果更好；另有研究将多参数MRI与RTE结合用于指导前列腺穿刺活检，显示出更高的诊断灵敏度和特异度[49]。最近，有研究通过系统评价和Meta分析总结发现，PET与MRI联合对原发性PCa的检测非常敏感，准确度达到了94.9%，尤以PSMA作为放射性示踪剂时效果更佳[50]。目前，MRI与TRUS融合用于PCa的诊断已获得认可，但关于其他影像学技术联合用于诊断PCa的研究仍较少，数据较单一，仍需进一步探索发掘。

5 小 结

影像学技术为辅助定位、定性病变组织提供了可靠的信息，其引导的靶向穿刺可提高PCa的阳性检出率，有利于PCa的早期发现及精准诊断。同时，结合不同影像学技术的定量参数，将主观的病灶影像信息进行客观数据化，更加便于量化区别肿瘤与正常组织，利于鉴别诊断。但不同影像学技术存在各自的局限性，如对操作者技术要求高、操作流程较复杂、在一定程度上增加患者的经济负担等。随着影像学技术的发展，它们将不仅只用于PCa的诊断，还可用于辅助治疗，如在CEUS的基础上，Fan等[51]将制备携带阿霉素的微泡颗粒输送至小鼠接种的PCa癌灶区，利用超声靶向微泡破坏技术使阿霉素在癌灶区释放，从而抑制肿瘤细胞生长。而在PET-CT及多参数MRI基础上，有学者证明两者可用于辅助规划PCa的局灶性放疗[52]。虽然目前关于影像学技术用于PCa治疗尚不成熟，需大量研究予以验证，但其为PCa的治疗提供了新的方法和途径，且更加微创，具有广泛的研究前景和重要的临床意义。