利伐沙班在恶性肿瘤中对缺血性脑卒中治疗的研究

李 婛 凌国源 黄燕兰 李美琴

广西医科大学附属肿瘤医院，广西南宁 530021

随着恶性肿瘤治疗的多样化及有效化，越来越多的肿瘤患者提高了生活质量及延长了生存周期，因此肿瘤相关的并发症越来越受到关注，目前肿瘤患者并发脑卒中较普通人群更高。非中枢神经系统肿瘤合并脑卒中的发病机制、临床特征以及治疗尚不明确，本研究旨在总结利伐沙班对非中枢神经系统恶性肿瘤合并缺血性脑卒中治疗，希望通过此研究可为肿瘤患者防治脑卒中提供一定依据。

1 非神经系统肿瘤并发缺血性脑卒中的发生率

一项研究中抽取了肿瘤并发脑梗死约34 138病例，其中前列腺并发缺血性脑卒中约为21%，乳腺癌并发缺血性脑卒中为19%，胃肠道肿瘤并发缺血性脑卒中为16%以及结直肠癌并发缺血性脑卒中大约为13%[1]。另外有对156例肿瘤合并脑梗死患者的研究，其研究结果是结肠癌占14.1%、肺癌占16%、胃癌占21.2%[2]。可见肿瘤并发缺血性脑卒中患者较为常见的类型是肺癌、前列腺癌、乳腺癌和消化道肿瘤。同时研究也表明脑梗死在恶性肿瘤患者中的发病率是普通人群的2.5倍[3]。Zller等[4]通过收集了长达22年的820 491例恶性肿瘤患者病例，认为恶性肿瘤是脑梗死的危险因素之一，并且在确诊恶性肿瘤后的6个月内发生缺血性脑卒中风险最高。丹麦的一项研究[5]也有类似结论，该研究收集了113 732例缺血性脑卒中患者，出院后并进行随访，平均时间为2.4年，发现脑梗死合并恶性肿瘤的发病率明显高于相同情况下未合并肿瘤人群。研究同时表明，恶性肿瘤后1年内发生缺血性脑卒中的风险最高。

2 脑梗死的分型

1993年提出TOAST分型将缺血性脑卒中分为5类[6]，第一类为大动脉粥样硬化性脑梗死，第二类为心源性栓塞，第三类为小动脉闭塞性梗死，第四类为其他原因所致的脑梗死，第五类为不明原因的脑梗死。

2.1 大动脉粥样硬化性脑梗死

大动脉的脂质内膜含有吞噬细胞可吞噬大量脂质，形成泡沫细胞，大量的泡沫细胞积聚从而引发血管壁粥样硬化，导致血管壁脆性增加、血管狭窄或闭塞以及一些溃疡斑块形成，最终引发大动脉粥样硬化性脑梗死。中国卒中学会曾做过流行病学调查，发现我国最为常见的脑梗死类型是大动脉粥样硬化性脑梗死，其特点为病情危重、预后较差、复发率很高等特点[7]。

2.2 心源性栓塞

心脏中有血栓，特定情况下脱落后，血栓随着血液循环进入大脑中的血管，从而导致脑部血管栓塞。可通过经胸心脏彩超或者经食管心脏彩超明确[8]。

2.3 小动脉闭塞性梗死

在长期高血压等因素的作用下，小穿支动脉闭塞，从而引起深部的脑组织细胞缺血、坏死，多表现为腔隙性脑梗死，常见的梗死部位包括脑干、丘脑、内囊、半卵圆中心等，在CT或者核磁共振上可见单发或者多个直径＜ 1.5 cm的病灶。常见的临床症状包括纯运动障碍、纯感觉障碍、构音不良-手笨拙综合征、共济失调性轻偏瘫等。

2.4 其他原因所致的脑梗死

非上述原因导致的脑梗死，可能有血管畸形、血管炎、动脉夹层、动脉瘤、肌纤维发育不良、烟雾病、肿瘤等所致脑梗死。其中肿瘤相关性脑卒中逐渐被人们所认识。

3 发生机制

目前恶性肿瘤患者的缺血性脑卒中较非恶性肿瘤患者高的发病机制尚不清楚，目前认为与以下几点有关。

3.1 恶性肿瘤激活凝血系统的机制

受损的内皮细胞易与肿瘤细胞相结合，从而激活体内细胞系统；癌症促凝血剂（CP）以及释放组织因子（TF）由此生产细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素（IL），而活化的细胞因子和由这些细胞产生的微粒（MP）可共同激活体内凝血系统[9]。

3.2 抗凝作用降低的机制

①恶性肿瘤破坏血管内皮细胞，导致凝血酶Ⅲ的缺乏从而使调节蛋白等拮抗凝血酶或凝血因子等物质减少，导致抗凝作用减弱；②肿瘤细胞可诱导单核巨噬细胞分泌氧自由基下调组织因子途径抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）、IL-1、TNF等，并且调节蛋白表达减少，从而导致蛋白C系统抗凝减少，并且可以使内皮细胞表达增加；③凝血因子被激活后，抗凝物质被大量消耗。

3.3 纤溶系统被抑制的机制

①肿瘤细胞分泌的纤溶酶原激活物抑制剂-1可以抑制组织型纤溶酶原激活物和尿激酶型纤溶酶原激活物的活性，降低纤溶功能。②血管内皮细胞被损伤后能够释放出大量的组织型纤溶酶原，从而使纤溶功能降低[10]。

3.4 抗肿瘤药物导致血栓形成的可能机制

随着临床研究的多样化，临床对恶性肿瘤的治疗方法越来越多，药物也比以前有了较大进步，但目前在许多肿瘤治疗的药物仍会引起全身不良反应。目前认为以下因素可能导致血栓：①肿瘤细胞可释放促凝物质和炎症细胞因子；②抗肿瘤药物导致血管内皮损伤，从而启动凝血机制；③抗肿瘤药物导致血小板活化和聚集；④抗肿瘤药物降低特定的抗凝物质，如蛋白S、蛋白C的水平，可增加Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制物[11]。

3.5 凝血系统被激化

支持治疗药物活化凝血系统，如粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素等[12]可以使凝血系统活化，从而促进血栓形成。

3.6 放射治疗

放射治疗是头颈部恶性肿瘤，如鼻咽癌、甲状腺癌、淋巴瘤、腮腺癌等常见治疗方法，虽然目前放疗的精确度已得到较大提高，但是在放射治疗过程中仍有可能损伤病灶周围的血管，受损伤的血管可激活相应的炎症反应及促进凝血，导致血栓形成[13]。一项研究表明[14]肺癌术后的放射治疗可增加缺血性脑卒中的风险。

4 利伐沙班在肿瘤患者中的应用

Martin等[15]对655例肿瘤活动期的患者进行研究，发现利伐沙班能够显著降低肿瘤相关VTE的发生率，但增加患者大出血风险。有学者[16]对比了利伐沙班和达肝素在肿瘤相关VTE的患者中的治疗效果和安全性，结果显示利伐沙班可以显著降低患者VTE复发率。我国也有类似的研究，对99例恶性肿瘤并发VTE患者的研究中发现，利伐沙班在中国人群中可显著降低患者VTE及安全性较高[17]。但实验样本量较少，需要多中心、大规模、多数据的临床试验进一步证实。现利伐沙班已被批准用于：关节或者膝关节置换手术的成年患者，治疗后仍反复短暂性脑缺血（TIA）发作，成年非瓣膜性房颤患者以预防VTE形成；用于治疗成年患者的深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。然而在恶性肿瘤相关性血栓预防方面，利伐沙班缺少足够的研究数据支持[18]。

5 对于肿瘤患者合并急性缺血性脑卒中或TIA治疗的思考

5.1 抗凝药物与抗血小板药物的选择

目前大多数研究[19]仍以缺血性脑卒中或TIA的常规治疗为主，其中包括抗血小板聚集、危险因素的控制，如降血糖、降血压、降脂、稳定斑块和神经保护等治疗。超早期缺血性脑卒中的研究中，排除溶栓禁忌证的前提下，符合溶栓适应证的缺血性脑卒中的患者，静脉溶栓并不会增加患者出血性并发症的风险；同时这类患者经过静脉溶栓治疗后临床症状可以得到显著改善[20]。因此超早期溶栓对缺血性脑卒中是受益的。但是抗血小板聚集还是抗凝对于肿瘤患者脑梗死二级预防哪个更受益，目前没有太多数据支持。有研究表明[21]，肿瘤并发缺血性脑卒中的患者首选抗凝治疗，并需要控制原发肿瘤的进展，能够提高肿瘤患者合并DVT的生存率，但是却认为抗血小板治疗是无效的。推荐低分子肝素用于癌症相关性的血栓（静脉血栓）初始和长期的治疗；如果患者对使用低分子肝素有禁忌，可使用维生素K拮抗剂作为替代方案；华法林由于疗效较低、复发率偏高，不推荐首选使用。但目前尚无针对恶性肿瘤患者的大样本研究，因此新型口服抗凝剂是否可以应用在肿瘤合并脑梗死的预防及治疗中需要进一步研究。

5.2 利伐沙班的药理机制及联合用药

利伐沙班是Xa因子的直接抑制剂，是口服制剂，它能抑制游离的Xa因子及其参与影响形成的凝血酶Ⅲ。有临床研究证实[22]它能有效地预防髋关节置换术后、膝关节术后以及某些制动患者的DVT并能降低非瓣膜病房颤患者的缺血性脑卒中和肺栓塞的发生率。因为Xa因子为内源性及外源性补充凝血作用途径的共同发展通路，利伐沙班的作用是直接抑制内源性及外源性凝血，从而导致凝血酶催化剂血栓素的产生，从而起到抗凝作用，但其并不抑制血栓素，所以不会影响到血小板的功能。因此在抗凝后无需检测凝血时间，并且出血的风险降低。利伐沙班口服后的血药浓度峰值一般会出现在用药后2～4 h，半衰期为5～9 h。因此在临床中的使用，可以是1次/d，或者2次/d。研究发现细胞色素P450 3A4同工酶抑制剂联合P-糖蛋白使用可以增加利伐沙班（凝血酶原时间延长）的暴露和药代动力学。利伐沙班有2/3在肝脏中代谢，1/3以原型可以通过肾脏进行排泄，并且重复服药不会产生药物蓄积。 对健康志愿者的研究表明[23]，利伐沙班与阿司匹林之间无配伍禁忌，是可以联合使用的。利伐沙班不会影响到阿司匹林对血小板聚集率和出血时间的作用，阿司匹林也不会改变利伐沙班对Xa因子活性的抑制作用。COMPASS研究是迄今为止利伐沙班样本量最大的随机临床研究，纳入279 395例冠状动脉疾病（CAD）或外周动脉疾病（PAD）患者，2.5 mg 2次/d+阿司匹林100 mg/d可有效降低心肌梗死、脑卒中及心血管死亡风险[24]。因此肿瘤患者合并脑梗死可否以小剂量的利伐沙班联用阿司匹林来治疗及预防？也是我们下一步研究的方向。同时利伐沙班与地高辛无相互作用，也不会影响 QT间期，因此两药联合是安全的，强心的同时也可以抗凝，同时ROCKET-AF试验发现利伐沙班治疗组使房颤引起的卒中及系统性栓塞的相对危险下降12%[25]。

6 总结

目前肿瘤患者合并缺血性脑卒治疗中，尚无统一治疗方法，也无相关指南或者共识参考，目前大多数是按照非肿瘤脑卒中患者的治疗原则治疗，但因为肿瘤患者体内高凝等特征，脑卒中的再发和致残率、病死率较高，抗凝有出血风险，国内外均未见肿瘤患者长期使用抗凝药物的安全性报告。本研究旨在过了溶栓时间窗，无取栓指征的肿瘤合并缺血性脑卒中患者使用新型抗凝药物利伐沙班的有效性和安全性做研究，为以后肿瘤患者合并缺血性脑卒中的治疗提供一定帮助。