中医药干预射血分数保留的心力衰竭研究进展

张高钰，王子涵，樊佳溶，李琳

(1.北京中医药大学，北京 100029； 2.中日友好医院中西医结合心内科，北京 100029)

心力衰竭(心衰)是多种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，患者病死率和再住院率均较高[1]。2016年欧洲心脏病学会根据左心室射血分数将心衰分为射血分数保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)(左心室射血分数≥50%)、射血分数中间值心衰(左心室射血分数40%～49%)和射血分数降低性心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)(左心室射血分数<40%)[2]。研究发现，HFpEF约占全部心衰的50%，与HFrEF相比，HFpEF的发病率、病死率和再入院率均未显著降低[3]。且HFpEF的病理生理机制较HFrEF更为复杂，但目前关于HFpEF的认识仍较局限。研究显示，常规治疗心衰的药物并不能显著改善HFpEF患者的预后[4]。2021年欧洲心脏病学会指南建议应预防和延缓心衰的发生[5]，这与中医“未病防治”“欲病救萌”的理念相符。由于HFpEF病理生理机制复杂且具有高度异质性，因此应针对患者的不同表现、不同并发症以及不同发展阶段制订个性化的治疗方案，而中医药在这方面优势显著。现就中医药干预HFpEF的研究进展予以综述。

1 中医对HFpEF的认识

“心衰”一词最早见于西晋·王叔和所著的《脉经·脾胃病》，书中曰：“心衰则伏，肝微则沉，故令脉伏而沉”[6]。但其中提到的“心衰”主要是对脉象和病机的描述，与现代的心衰不同。中医学根据HFpEF患者运动不耐受、呼吸困难等临床表现，将其归于“喘证”“心痹”“心水”“心悸”等范畴。《黄帝内经》中的“若心气虚衰，可见喘息持续不已”以及《金匮要略》中的“水停心下，甚者则悸，微者短气”均与现代医学中的HFpEF症状更加契合。

2 HFpEF中医病因病机及证候分析

2.1中医病因病机分析 HFpEF为本虚标实、虚实夹杂之证，本虚以气虚为主，标实则包括水饮、瘀血、痰浊等。由于HFpEF患者久患高血压、糖尿病或肥胖等，且累及全身循环，而“心主血脉”，迁延日久，累及心脉，损伤心气；“气为血之帅”，气虚而行血无力致血瘀，血瘀则进一步阻碍气机运行，导致津液输布不畅，形成水饮、痰浊，瘀而化热，耗伤心阴，导致阴虚，阴损及阳，损伤心阳。病位涉及心、肺、脾、肝、肾。由于地域性、纳入病例以及个人经验的限制，HFpEF的病机变化有所不同。有研究者认为，心衰患者在不同时期均有乏力、气短、心悸、畏冷等症状，且心气虚、心阳虚的病机贯穿心衰发展的全过程[7]。刘晶和徐浩[8]结合HFpEF患者心室肌的顺应性下降、僵硬程度增加以及存在炎症和氧化应激反应等病理生理特点认为，在气虚血瘀的基础上，兼有气滞、血热，虚中夹滞、瘀而化热可能是HFpEF的重要病机特点。还有研究者提出“血-脉-心-神”一体观论治HFpEF的观点，血、脉、心、神四者在生理上相互联系，病理上交互影响，心的气阴两虚为本，痰、饮停聚为标，气虚血瘀兼阴虚为基本病机，心神共病贯穿始终[9]。与HFrEF患者相比，HFpEF患者射血分数并未降低，且心功能分级评估、运动不耐受、水液潴留等症状均较轻，表明HFpEF可能处于疾病发展的前期或中期，与气虚、血瘀、水饮等密切相关[10]。

2.2中医证候分析 目前对于HFpEF的临床证型并无明确规范，医家多根据临床经验进行分型。彭菊琴等[11]研究显示，在HFpEF单证型中较常见的依次为气虚证、血瘀证、水停证、痰浊证，各证候要素常复合出现，多见二证相兼，其中又以气虚兼水停较多见，其次为气虚兼血瘀、气虚兼痰浊、血瘀兼水停等。而慢性心衰以三证组合方式常见，亦可出现HFpEF较少见的六证型、七证型[12-13]。彭菊琴等[14]结合病位证素分析将170例HFpEF患者分为气虚血瘀证、水湿泛溢证、痰阻心脉证和心肾阳虚证，其中心功能Ⅱ、Ⅲ级的患者以气虚血瘀证、水湿泛溢证多见，心功能Ⅳ级的患者以痰阻心脉证、心肾阳虚证多见。赵志强等[15]通过文献分析发现，HFpEF的主要中医证候要素权重由高至低依次为气虚>血瘀>阴虚>阳虚>痰浊>水饮，且证候要素与地区分布有关，气虚、阴虚、水饮在南方地区相对多见，气滞、湿邪、火(热)邪在北方地区相对多见；进一步通过流行病学调查发现，HFpEF患者的阴虚、痰浊、水饮、热蕴、津亏、阳亢权重系数均高于HFrEF患者，而气虚、血瘀、气滞、阳虚等权重系数均低于HFrEF患者。努力帕尔·再丁等[13]通过回顾性分析HFpEF患者的临床资料发现，HFpEF以肺淤血为主，且理论上应以痰浊、血瘀等标实为主，存在不同程度气虚，但程度并不严重。综上，与传统慢性心衰患者相比，HFpEF患者病情较轻，证型多见二证型、三证型，病性证素常见气虚、血瘀、水停、痰浊、气滞、阴虚、阳虚等；在所有慢性心衰中，虚性证素所占比例要大于实性证素，而与HFrEF相比，HFpEF患者虚性证素中阴虚较重，气虚、阳虚较轻，实性证素中痰浊、水饮较突出，血瘀较弱，这可能与HFpEF患者射血分数暂且或接近正常、心脏泵血尚未失代偿有关。

3 中医治法方药分析

在慢性心衰的用药中出现频次最高的中药依次为黄芪、丹参、茯苓、附子、白术、葶苈子，体现了补气、活血、利水、养阴、化痰、温阳等相互补充、标本兼顾的治法[16]。HFpEF的治法与慢性心衰大致相同，以补气、活血为主，结合养阴、温阳、利水、行气；但在使用的高频中药中，丹参的用药频次超过黄芪，然后依次为甘草、茯苓、川芎、麦冬[17]。丹参为常用的活血化瘀类药物，除具有抗凝、调血脂、改善内皮功能障碍等作用外，还有较好的抗炎效果，其含有的9种酚酸类化合物均具有较强抗炎活性[18]。HFpEF与HFrEF的中医证候分类相似，但各证素占比不同，因此用药的偏重也不同，这也与HFpEF的分子生物学机制相符。与HFrEF的病理生理机制相比，炎症反应导致的内皮功能障碍、心脏舒张功能降低在HFpEF的发展中具有更重要的作用[11]。无论治疗何种证型的心衰均包含益气活血的中药，表明益气活血为HFpEF的基本治疗原则。HFpEF各证型之间并不是完全独立的，在HFpEF的不同发展阶段，其证型也会随之变化。

3.1气虚血瘀型 现代医家对于气虚血瘀型HFpEF的治疗主要秉承益气活血治疗原则，既注重改善心气虚的根本病机，亦注重改善血瘀的标实状态。研究发现，补气活血经典方剂补阳还五汤可通过作用于SERCA2a(sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase 2a)和受磷蛋白的信使RNA改善舒张性心衰大鼠左心室舒张功能；补阳还五汤还可通过抑制肌球蛋白重链α向肌球蛋白重链β转变延缓心肌重构、保护心肌组织[19-20]。虽然气虚与血瘀同时存在，但不同个体、不同病情发展阶段，气虚与血瘀的程度也不同。辛莉[21]更注重补气之功，运用健心颗粒以益气温阳为本，配伍活血利湿药物，不仅可减轻HFpEF患者临床症状、体征，还可降低血浆脑钠肽水平，同时对二尖瓣E峰/二尖瓣A峰、二尖瓣口舒张早期血流峰值速度/二尖瓣环舒张早期峰值速度也有一定改善作用。既往研究显示，健心颗粒对心室重构有一定逆转效果[22]。心主血脉，宗气贯心脉以助血液在脉内的循环，而宗气的生成与脾胃运化水谷精微的能力直接相关，因此临证时亦常加用补益脾胃的药物。如陈彤[23]应用参芪保心汤联合西药治疗气虚血瘀型HFpEF，该方以补气为主，在补益心肺之气基础上还注重健脾，同时具有活血、养血、利尿之功，可显著改善患者运动耐量、心功能和中医症状。赵文婷等[24]以炙甘草汤与小建中汤加减组成新建中复脉汤，在益气活血、温阳利水的同时和胃建中，该方可改善HFpEF患者的临床症状及超声心动图左心室舒张功能参数，对舒张性心衰有良好的治疗效果。心气亏虚、蒸腾无力也会影响水湿运化，因此在临证组方时亦常配伍利水、行气药，以促进整体水液代谢，避免进一步影响气血运行。如陈丽萍和叶小汉[25]自拟心康方，在益气活血的基础上宣肺平喘、降气利水，利用该方治疗气虚血瘀型HFpEF可有效改善患者左心室舒张功能、增加患者活动耐受量，从而提高患者生活质量。

3.2气阴两虚型 HFpEF患者多病程日久、心气虚，无力行血而化瘀，加之劳心过度等导致阴血生成不足，损及心阴，使心肌失于濡养，五脏六腑充盈无力，进而导致气阴两虚[26]，主要表现为胸闷气短、动则汗出或盗汗，可伴心烦、口干等。针对气阴两虚型HFpEF，治疗时应益气养阴、活血化瘀。潘春梅等[27]研究发现，具有益气养阴功效的参麦注射液可通过影响心肌线粒体钙离子释放提高心肌舒张速率、缩短舒张间期，参麦注射液的主要成分人参皂苷可调节自主神经功能失调，提高心脏舒张期血液充盈能力。邢春玲[28]自拟方芪参益心汤，在益气养阴的同时兼顾活血化瘀，该方可显著改善HFpEF患者的中医症状和心脏舒张功能、降低血清脑钠肽和C反应蛋白水平。随着病程的进展，阴津越发亏耗，易炼液成痰，且阴液耗竭而致脉络不利，易生瘀血，因此治疗时还应兼顾瘀血、痰饮等病理产物。赵志强等[29]研究发现，养阴舒心方可抑制心肌纤维增生和胶原沉积，减少心肌重构，同时还可减轻炎症反应，改善心肌损伤，应用该方治疗后HFpEF患者的明尼苏达心衰生活质量评分、中医症状积分、舒张早期二尖瓣瓣口血流峰值速度/二尖瓣环舒张早期运动速度均显著改善。此外，高血压也是HFpEF的基础病因之一，长期血压过高可导致心脏主动或被动舒张功能降低，中医学认为高血压病的初发病机在于肝肾阴虚导致的肝阳上亢，日久耗伤心阴，这与气阴两虚型HFpEF的病机相契合。生脉散可双向调节患者血压，在调治心脏本身病变的同时兼顾控制血压，临床治疗HFpEF的经验方均在生脉散的基础上加减，以益气养阴为主治疗本虚，化痰活血为辅治疗标实[30-31]。阴阳互根互用，当阴精耗损至阳气化生所需不足时，阴损及阳，终至心阳不振。涂明玉[31]应用益心生脉颗粒治疗HFpEF，方中配以桂枝温经通阳，扶心阳而防患于未然，益气养阴兼活血祛瘀、利尿化湿，结果显示HFpEF患者的血清N端脑钠肽前体水平、血浆纤维蛋白原水平以及血压均显著降低。

3.3阳虚水泛型 阳虚水泛一般处于HFpEF后期，气虚无力行血，进而产生水饮、痰瘀等病理产物，损及心阳，阳气无法温煦水液，导致水湿溢泛，造成水液潴留等临床表现。研究显示，心阳虚证患者脑钠肽水平显著高于其他证型，提示心阳虚较其他心虚证型患者病情更严重[32]。临床常利用益气温阳化水法治疗阳虚水泛型HFpEF，以补气药配伍温阳药、利湿药改善心功能，减轻水液潴留，标本兼治。曹云等[33]应用益气温阳为主的中药临证加减治疗阳虚型HFpEF，结果发现患者运动耐量显著改善、生活质量显著提高，且较单纯应用降压、抗血小板、改善心室重构药物的疗效更显著。益气温阳辅以活血通络，可使气旺血行，阻断血瘀阻络的中心病理环节。衡奇霞[34]研究发现，芪苈强心胶囊在利尿的同时还不会破坏电解质平衡，可调节心室血管，重塑心室，应用该方可显著改善HFpEF患者左心室舒张末期内径与左心室射血分数比值。虽然阳虚水泛型HFpEF的寒象更重，但大量应用温热药物可能刺激交感神经，导致心脏失代偿，因此应适当配伍滋阴清热药物，从长远角度延长患者寿命[35]。刘培中等[36]在真武汤温阳利水的基础上加用红景天活血化瘀、太子参益气养阴，温阳而不伤阴，扶正而不留邪，可显著改善老年HFpEF患者健康调查简表(SF-36)和明尼苏达心衰生活质量评分。

3.4其他证型 目前大部分医家治疗HFpEF均从益气、活血、养阴、利水等入手，标本兼顾，以补虚为主，主要病位在心。也有医家更注重“标实”的治疗或从其他脏腑论治，临床亦有疗效。如尹嘉等[37]认为，HFpEF患者血液痰浊瘀阻脉络，应以降浊通络颗粒补虚泄实并用、益气化痰，降浊通络颗粒可够改善HFpEF患者的心功能及中医证候，增加代谢当量，延长患者的运动完成时间，同时改善心肌缺血。袁梓勋[38]指出，老年HFpEF患者因脾胃功能持续受累而致心脏无以充养、心气亏虚，易为心阳不足，故在常规西药治疗基础上加用具有健脾利湿作用的中药汤剂可显著改善患者症状和心功能，提高其生活质量。由于HFpEF患者常伴有肝肾不足的表现，而肝主疏泄、肾主封藏，肝肾不足则营阴亏损，影响心的藏血功能，因此亦可从肝肾着手施治。如吴超[39]运用复方丹郁调心舒治疗HFpEF，该方具有补益肝肾、活血化瘀、通利心脉等功效，可增加HFpEF患者冠状动脉血流量、逆转左心室肥厚、降低患者心肌耗氧量。

4 小 结

HFpEF复杂的病理生理机制、高度的异质性给疾病的治疗带来很大挑战。在西药常规治疗基础上加用中药辨证施治可有效改善患者临床症状与心脏功能，提高生活质量，同时还可在一定程度上延缓心肌重构的发展。但目前的造模手段尚无法还原HFpEF复杂的病理生理机制，且缺乏理想的HFpEF动物模型，限制了中医药治疗HFpEF的基础研究。目前的中医药临床研究多为单中心、小规模试验，缺乏远期疗效观察指标，且中医证候多为定性指标，缺少定量分析。因此，未来应展开多中心、大样本的研究，并结合循证医学，形成综合规范的临床中医评价诊疗体系，为HFpEF的治疗提供帮助。